Regulation der Ca2+-Homöostase durch Enzyme des Sphingosin-1-Phosphat-Metabolismus
Final Report Abstract
S1P ist unter anderem ein Modulator der intrazellulären Ca2+-Konzentration ([Ca2+]i). Ziel des Projektes war eine Analyse der Mechanismen, die an der Regulation der zellulären Ca2+-Homöostase durch die Enzyme des S1P-Metabolismus beteiligt sind. Insbesondere sollte die Störung der Ca2+-Homöostase in S1P-Lyase-defizienten Fibroblasten untersucht werden. Die wichtigste Erkenntnis des Projektes ist, dass in dem untersuchten Modell der S1P-Lyase-defizienten Fibroblasten das S1P insbesondere im Zellkern überproportional akkumuliert, und dass dies zu einer Hemmung der HDAC-Aktivität, der verminderten Expression verschiedener HDAC-Isoformen sowie der Verstärkung der Histonacetylierung führt. Mit diesen Ergebnissen konnten wir zum ersten Mal in einem unabhängigen Modell die Beobachtung, dass von der Sphingosinkinase-2 im Zellkern gebildetes S1P HDACs hemmt (Hait et al. 2009), bestätigen. Außerdem konnten wir erstmals eine Steuerung der Ca2+-Homöostase, und zwar insbesondere der basalen [Ca2+]i, durch HDACs beschreiben. Hierbei waren die entscheidenden Beobachtungen, dass der Phänotyp der Ca2+-Homöostase in S1P-Lyase-defizienten Zellen durch HDAC-Inhibitoren differentiell imitiert werden konnte, und dass die erhöhte basale [Ca2+]i durch Überexpression von HDAC1 oder HDAC2 gesenkt werden konnte. Diese und weitere Beobachtungen führten schließlich zur erfolgreichen Antragstellung zur Fortführung dieser und anderer Untersuchungen im Teilprojekt B07 des SFB1039.
Publications
- (2010) Enhanced Ca2+ storage in sphingosine-1-phosphate lyase-deficient fibroblasts. Cell Signal 22:476-483
Claas RF, ter Braak M, Hegen B, Hardel V, Angioni C, Schmidt H, Jakobs KH, van Veldhoven PP, Meyer zu Heringdorf D
(See online at https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2009.11.001) - (2011) Cis-4-methylsphingosine is a sphingosine-1-phosphate receptor modulator. Biochem Pharmacol 81:617-625
Ter Braak M, Claas RF, Hegen B, Labocha S, Ferreirós N, Pfeilschifter J, Huwiler A, van Echten-Deckert G, Meyer zu Heringdorf D
(See online at https://doi.org/10.1016/j.bcp.2010.12.002) - (2012) Evidence for a link between histone deacetylation and Ca2+ homoeostasis in sphingosine-1-phosphate lyase-deficient fibroblasts. Biochem J 447:457-464
Ihlefeld K, Claas RF, Koch A, Pfeilschifter JM, Meyer zu Heringdorf D
(See online at https://doi.org/10.1042/BJ20120811) - (2013) Pharmacology of the sphingosine-1-phosphate signalling system. Handbook of Experimental Pharmacology 215:239-253
Meyer zu Heringdorf D, Ihlefeld K, Pfeilschifter J
(See online at https://doi.org/10.1007/978-3-7091-1368-4_13) - (2013) Veränderte Histonacetylierung in embryonalen Fibroblasten aus Sphingosin-1-phosphat-Lyase-defizienten Mäusen. Dissertation, Goethe-Universität Frankfurt am Main
Ihlefeld K
