Regulation der Ca2+-Homöostase durch Enzyme des Sphingosin-1-Phosphat-Metabolismus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
S1P ist unter anderem ein Modulator der intrazellulären Ca2+-Konzentration ([Ca2+]i). Ziel des Projektes war eine Analyse der Mechanismen, die an der Regulation der zellulären Ca2+-Homöostase durch die Enzyme des S1P-Metabolismus beteiligt sind. Insbesondere sollte die Störung der Ca2+-Homöostase in S1P-Lyase-defizienten Fibroblasten untersucht werden. Die wichtigste Erkenntnis des Projektes ist, dass in dem untersuchten Modell der S1P-Lyase-defizienten Fibroblasten das S1P insbesondere im Zellkern überproportional akkumuliert, und dass dies zu einer Hemmung der HDAC-Aktivität, der verminderten Expression verschiedener HDAC-Isoformen sowie der Verstärkung der Histonacetylierung führt. Mit diesen Ergebnissen konnten wir zum ersten Mal in einem unabhängigen Modell die Beobachtung, dass von der Sphingosinkinase-2 im Zellkern gebildetes S1P HDACs hemmt (Hait et al. 2009), bestätigen. Außerdem konnten wir erstmals eine Steuerung der Ca2+-Homöostase, und zwar insbesondere der basalen [Ca2+]i, durch HDACs beschreiben. Hierbei waren die entscheidenden Beobachtungen, dass der Phänotyp der Ca2+-Homöostase in S1P-Lyase-defizienten Zellen durch HDAC-Inhibitoren differentiell imitiert werden konnte, und dass die erhöhte basale [Ca2+]i durch Überexpression von HDAC1 oder HDAC2 gesenkt werden konnte. Diese und weitere Beobachtungen führten schließlich zur erfolgreichen Antragstellung zur Fortführung dieser und anderer Untersuchungen im Teilprojekt B07 des SFB1039.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2010) Enhanced Ca2+ storage in sphingosine-1-phosphate lyase-deficient fibroblasts. Cell Signal 22:476-483
Claas RF, ter Braak M, Hegen B, Hardel V, Angioni C, Schmidt H, Jakobs KH, van Veldhoven PP, Meyer zu Heringdorf D
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(2011) Cis-4-methylsphingosine is a sphingosine-1-phosphate receptor modulator. Biochem Pharmacol 81:617-625
Ter Braak M, Claas RF, Hegen B, Labocha S, Ferreirós N, Pfeilschifter J, Huwiler A, van Echten-Deckert G, Meyer zu Heringdorf D
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(2012) Evidence for a link between histone deacetylation and Ca2+ homoeostasis in sphingosine-1-phosphate lyase-deficient fibroblasts. Biochem J 447:457-464
Ihlefeld K, Claas RF, Koch A, Pfeilschifter JM, Meyer zu Heringdorf D
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(2013) Pharmacology of the sphingosine-1-phosphate signalling system. Handbook of Experimental Pharmacology 215:239-253
Meyer zu Heringdorf D, Ihlefeld K, Pfeilschifter J
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(2013) Veränderte Histonacetylierung in embryonalen Fibroblasten aus Sphingosin-1-phosphat-Lyase-defizienten Mäusen. Dissertation, Goethe-Universität Frankfurt am Main
Ihlefeld K
