Zur Funktion der GABAergen Hemmung bei Läsions-induzierter synaptischer Plastizität im visuellen Kortex von Ratte und Maus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In der Förderperiode wurde die Mehrzahl der vom Antragsteller gestellten Fragen durch die Untersuchungen erfolgreich beantwortet. Die Induktion einer fokalen Laserläsion in den visuellen Kortex führt nach 1-7 Tagen im Randbereich der Verletzung zu abgeschwächter phasischer GABAerge Hemmung, die nach unseren Daten nicht über den Mechanismus veränderter BDNF-Expression vermittelt ist. Die abgeschwächte phasische Inhibition, gemessen als reduzierte präsynaptische GABA-Freisetzung, ist jedoch von einer erhöhten tonischen GABA-A Rezeptor vermittelten Hemmung begleitet, was der klassischen Vorstellung einer generell reduzierten GABAergen Hemmung nach Gehirnverletzungen widerspricht. Zusätzlich war die Erregbarkeit der überlebenden Neurone am Läsionsrand verändert: eine stärker depolarisierte Schwelle zur Auslösung von Aktionspotentialen und ein erhöhter Eingangswiderstand vermitteln eine höhere Erregbarkeit überlebender Pyramidalneurone in Schicht II/III. Die Effekte lassen sich durch Applikation von GABAA- oder Glutamat-Rezeptor Antagonisten reduzieren, die Gabe eines GABAB-Rezeptor Antagonisten hebt sie sogar auf. Die GABAA/B-Rezeptoren vermittelte Hemmung moduliert also intrinsische Membraneigenschaften und Feuerverhalten überlebender Pyramidalzellen. Die GABAergen Funktionsänderungen sind in der kontralateralen Hemisphäre z.T. stärker ausgeprägt als ipsilateral, Schicht V Pyramidalneurone zeigen nur kontralateral eine höhere Spontanaktivität. Im Gegensatz zu „non-fast spiking“ GABAergen-Interneuronen sind bei Parvalbumin-positiven fast-spiking GABAergen Interneuronen exzitatorische Eingänge (sEPSCs) reduziert. Diese GABAergen Zellen zeigen im Ggs. zu Anderen (Interneurone und Pyramidalzellen) keine Läsions-induzierte Übererregbarkeit, möglicherweise ist dies eine homöostatischer Mechanismus zum Schutz vor Exzitotoxizität. Aktivierung des Trk-B Rezeptors über ein kürzlich entdecktes Flavonoid "7,8-DHF" reduziert die präsynaptische GABA- Freisetzung, hat aber keine Wirkung auf die glutamaterge Synapsenfunktion. Außerdem erhöht 7,8- DHF die Erregbarkeit der Pyramidalzellen im visuellen Kortex. Insgesamt zeigen die Ergebnisse des Antrages, dass die fokale Läsion im visuellen Kortex GABAerge Hemmung im Randbereich komplexer verändert als bisher angenommen (phasische vs. tonische Inhibition), dass die GABAerge Hemmung in der kontralateralen Hemisphäre stärker beeinflusst ist, dass die GABAergen Funktionsänderungen die Erregbarkeit überlebender Pyramidalneurone signifikant moduliert, dass die GABAergen Funktionsänderungen post-läsional nicht durch veränderte BDNF-Expression vermittelt werden, dass „Parvalbumin-positive fast-spiking Interneurone“ im Ggs. zu anderen Neuronen weniger glutamaterge Eingänge (sEPSCs) erhalten, was für die Gesamtaktivität des Netzwerks eine Bedeutung haben muss, und dass der relativ neu entdeckte Trk-B Rezeptor Agonist 7,8 DHF akut zu einer Abschwächung der GABAergen Hemmung führt, jedoch keinen Einfluss auf die glutamaterge Synapsenfunktion hat.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2010) Metaplasticity of horizontal connections in the vicinity of focal laser lesions in rat visual cortex. J Physiol. 1;588(Pt 23):4695-703
Imbrosci B, Eysel UT, Mittmann T
- Functional consequences of the disturbances in the GABA- mediated inhibition induced by injuries in the cerebral cortex. Neural Plast. 2011:614329
Imbrosci B, Mittmann T
- (2012) Changes in NMDA-receptor function in the first week following laser-induced lesions in rat visual cortex. Cereb Cortex. 22(10):2392-403
Yan L, Imbrosci B, Zhang W, Neubacher U, Hatt H, Eysel UT, Mittmann T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/cercor/bhr318) - (2012) The laser lesion of the mouse visual cortex as a model to study neural extracellular matrix remodeling during degeneration, regeneration and plasticity of the CNS. Cell Tissue Res. 349(1):133-45
Roll L, Mittmann T, Eysel UT, Faissner A.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00441-011-1313-4) - Shift from phasic to tonic GABAergic transmission following laser-lesions in the rat visual cortex. Pflugers Arch. 65(6):879-93. Epub 9. Dez 2012
Imbrosci B, Neubacher U, White R, Eysel UT, Mittmann T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00424-012-1191-y) - (2013) Alterations in membrane and firing properties of layer 2/3 pyramidal neurons following focal laser lesions in rat visual cortex. Neuroscience 250:208-21
Imbrosci B, Mittmann T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2013.06.063) - Modulatory effects of the novel TrkB receptor agonist 7,8-dihydroxyflavone on synaptic transmission and intrinsic neuronal excitability in mouse visual cortex in vitro. Eur J Pharmacol. 2013 709(1-3):64-71
Marongiu D, Imbrosci B, Mittmann T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2013.03.044) - Focal cortical lesions induce bidirectional changes in the excitability of fast spiking and non fast spiking cortical interneurons. PLoS ONE 9(10): e111105, 2014
Barbara Imbrosci, Neitz A, Mittmann T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0111105) - Neuronal mechanisms underlying transhemispheric diaschisis following focal cortical injuries. Brain Structure and Function
May 2015, Volume 220, Issue 3, pp 1649–1664
Imbrosci B, Ytebrouck E, Arckens L, Mittmann T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00429-014-0750-8)
