Die Bedeutung der Disintegrin Metalloproteinase ADAM15 für die chondrozytäre Zell-Matrix-Interaktion in der Pathogenese der Osteoarthrose

• Antragsteller: Professor Dr. Harald Burkhardt
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 137235568

Die Osteoarthrose (OA) ist die häufigste muskuloskeletale Erkrankung. Klinisch und pathogenetisch heterogen- tragen genetische Faktoren, mechanische Überlastungen, sowie oxidativer bzw. genotoxischer Stress zu chondrozytären Seneszenz- bzw. Apoptosevorgängen bei, die in den progredienten Verlust intakten Knorpels münden. Eigene Vorarbeiten konnten die Disintegrin-Metalloproteinase ADAM15 als bereits früh in OA-Chondrozyten heraufreguliertes Molekül, das unabhängig von seiner Metalloproteinasedomäne matrixadhäsionsfördernde und antiapoptotische Signale vermittelt, identifizieren. Für die durch eine akzelerierte Arthroseentwicklung in ADAM15-defizienten Mäusen belegten homöostatischen ADAM15-Effekte, scheint seine Modulation der fokalen Adhäsionskinase (FAK) sowie die Aktivierung antiapoptotischer Effektoren bedeutsam. Zur Klärung der involvierten molekularen Mechanismen soll in Transfektionsstudien von T/C28a4 Chondrozyten und HEK 293 Zellen die zytoplasmatische ADAM15 Domäne hinsichtlich ihrer Interaktion mit FAK modellhaft funktionell charakterisiert werden (Mammalian-Two-Hydrid, Immunpräzipitations- und Phosphorylierungsstudien). Am etablierten Zelllinienmodell soll nach Apoptoseinduktion die ADAM15-abhängige Aktivierung antiapoptotischer Effektoren quantifiziert und mittels Western-Blot und nachfolgenden siRNA-Transfektionsstudien hinsichtlich der beteiligten Apoptose-inhibitorischen Proteine analysiert werden. Eine Ergebnisvalidierung erfolgt an artikulären Primärchondrozyten sowie immunhistologisch an OA-Knorpel. Ziel ist es einerseits, mögliche OA-assoziierte Störungen der ADAM15-abhängigen Zytoprotektion aufzudecken, andererseits über ihr verbessertes molekulares Verständnis potentielle neue therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen