Regulation des mRNA-stabilisierenden Proteins HuR durch Proteinkinase Cdelta (PKCdelta) und dessen Bedeutung für die Angiotensin II-induzierte renale Genexpression

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Eberhardt
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 137604893

Die über die cis-regulatorischen AU-reichen Elemente (AREs) -vermittelte mRNA Stabilisierung spielt eine wichtige Rolle bei der posttranskriptionellen Expression wichtiger Entzündungs-und Fibrosefaktoren. Prominente Beispiele hierfür sind in der Niere die Cyclooxygenase-2 (COX-2) und der Plasminogenaktivator Inhibitor -1 (PAI-1). Die Stabilisierung dieser mRNAs kann auf eine erhöhte mRNA-Bindung des ubiquitären RNABindeproteins “Human Antigen-R“ (HuR) zurückgeführt werden. Für die mRNA-stabilisierende Wirkung des HuRs ist der gerichtete Transport vom Zellkern in das Zytoplasma, das sogenannte „HuR-Shuttling“ von zentraler Bedeutung. Das Stimulusabhängige HuR- Shuttling wird über verschiedene Signalkaskaden, u.a. auch von Mitgliedern der Proteinkinase-C-Familie vermittelt. In der Niere ist die PKCd-abhängige Serinphosphorylierung des HuRs Voraussetzung für das durch Angiotensin II induzierte HuR- Shuttling und der daraus resultierenden Stabilisierung der COX-2 - und PAI-1-mRNA. Im geplanten Versuchsvorhaben soll die Rolle der PKC-vermittelten posttranslationalen Modifizierung des HuR-Proteins für das durch Angiotensin II induzierte HuR-Shuttling und dessen funktionelle Bedeutung für die Angiotensin II-vermittelte Nierenfibrose untersucht werden. Über eine kombinierte RNA-Immunopräzipitation-(RIP)-Chip-Analyse sollen Angiotensin II regulierte Zielgene des HuRs in der Niere am Modell der humanen Mesangiumzelle sowie am Tiermodell der Angiotensin II induzierten Nephrosklerose identifiziert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen