Die Rolle von Interleukin-17 in der Immunpathogenese der Lupusnephritis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ich war von November 2009 bis Oktober 2011 im Rahmen eines durch die DFG geförderten Forschungsstipendiums in der Arbeitsgruppe von Prof. George Tsokos in der Rheumatologie am Beth Israel Deaconess Medical Center der Harvard Medical School in Boston, USA, tätig. Schwerpunkt der Arbeitsgruppe dort ist der systemische Lupus erythematodes (SLE), eine Autoimmunerkrankung, die praktisch den gesamten menschlichen Körper betreffen kann, insbesondere aber die Haut, die Gelenke, die Nieren und das Blut- bzw. Abwehrsystem befällt. Vorrangig habe ich mich damit beschäftigt, inwiefern sich die Genregulafion von Entzündungsmediatoren (Zytokinen bzw. Interleukinen) bei SLE-Patienten von derjenigen bei Gesunden oder Patienten mit anderen Autoimmunerkrankungen unterscheidet. Ob ein Gen abgelesen (transkribiert) und nachfolgend in ein funktionales Protein umgesetzt wird, hängt initial und entscheidend davon ab, ob der entsprechende Genort (Locus) zugänglich für die Bindung von so genannten „Transkriptionsfaktoren" ist, d.h. Proteinen, die eine Ablesung der DNA aktivieren oder reprimieren. Der cAMP responsive element modulator (CREM)α ist ein Transkriptionsfaktor, der bei SLE-Patienten vor allem in spezialisierten Immunzellen, den T-Lymphozyten, hochgradig exprimiert wird. Bislang war der zugrunde liegende Mechanismus hierfür nicht bekannt. Ich habe zwei Promoterregionen (P1 und P2), also regulatorische DNA- Sequenzen im CREM-Gen, identifiziert und aufgedeckt, welche Transkriptionsfaktoren die gesteigerten CREMα-Expression in T-Lymphozyten von SLE-Patienten im Gegensatz zu T-Zellen gesunder Kontrollindividien vermitteln. Hierbei konnten wir unter anderem eine hochsignifikante Korrelation der Aktivität von Promotor P1 und der klinisch-laborchemisch ermittelten Krankheitsaktivität der SLE-Patienten zeigen. Somit bietet sich die P1-Promoteraktivität als neuartiger „Biomarker" in der Lupusdiagnostik an. Weitere, umfangreiche Studien in größeren Patientenkohorten werden hierzu erforderlich sein. Des Weiteren habe ich untersucht, wie CREMa selbst die Transkription von SLE-relevanten Genen reguliert, insbesondere diejenige von Interleukin 2 (IL2), IL17A und IL17F. Hierbei haben sich überraschenderweise völlig neue Funktionen von CREMα ergeben: Bislang waren für CREMα lediglich transkriptionell reprimierende Effekte beschrieben; die IL17A-Transkription wird jedoch durch CREMα aktiviert. Außerdem nimmt CREMα offenbar einen entscheidenden Einfluss aufdie Konformation individueller Genloci, indem es die Chromatin- und DNA-Struktur moduliert. CREMα bindet in SLE T-Lymphozyten im Vergleich zu T-Lymphozyten von Gesunden vermehrt an den IL2-, den IL17A- und den IL17F-Promoter; die nachfolgenden Effekte auf Promoter und Genlocus sind jedoch differenziell sehr unterschiedlich ausgeprägt für alle drei Gene. In weiteren Projekten habe ich mich mit der (i) Rolle einer neuen Spleißform des Transkriptionsfaktors RORγt in der /LJ7-Genregulation, (ii) der Funktion der Calcium/Calmodulin-abhängigen Kinase (CaMK) IV in der Entstehung der Lupusnephritis und (iii) einem neuen ko-stimulatorischen Signalweg durch die Oberflächenrezeptoren der signaling lymphocyte activation molecules (SLAM)-Familie bei der T-Helferzell-Differenzierung beschäftigt. Insgesamt bewerte ich meinen Forschungsaufenthalt in der Arbeitsgruppe in Boston als sehr positiv.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2011): A novel intronic CREM promoter is regulated by AP-1 and accounts for altered activation-induced CREM expression in T cells from patients with systemic lupus erythematosus. J Biol Chem 286: 32366-32372
Rauen T, Benedyk K, Juang YT, Kerkhoff C, Kyttaris VC, Roth J, Tsokos GC, Tenbrock K
- (2011): Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type IV attenuates proliferation and inflammation via AP-1 binding in MRL/lpr mouse mesangial cells. J Immunol 187: 5500-5504
Ichinose K, Rauen T, Juang YT, Kis-Toth K, Mizui M, Koga T, Tsokos GC
- (2011): cAMP responsive element modulator (CREM)α induces interleukin-17A expression and mediates epigenetic alterations at the interleukin-17A locus in patients with systemic lupus erythematosus. J Biol Chem 286: 43437-43446
Rauen T, Hedrich CM, Juang YT, Tenbrock K, Tsokos GC
- (2011): cAMP responsive element modulator (CREM)α signaling mediates epigenetic remodeling of the human IL2 gene: implications in systemic lupus erythematosus (SLE). J Biol Chem 286: 43429-43436
Hedrich CM, Rauen T, Tsokos GC
- (2011): Transcriptional activation of the CREM promoter in human T cells is regulated by PP2A-mediated dephosphorylation of SP-1 and reflects disease activity in patients with systemic lupus erythematosus. J Biol Chem 286: 1795-1801
Juang YT, Rauen T, Wang Y, Ichinose K, Benedyk K, Tenbrock K, Tsokos GC
