Regulation der IgE-Produktion durch CD4-CD8- doppelt negative T-Zellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Mechanismen der Toleranzinduktion im Verlauf einer allergenspezifischen Immuntherapie von Allergikern mit hohen Allergendosen sind nicht vollständig aufgeklärt. Zur Klärung dieser Fragestellung haben wir in experimentellen Mausmodellen die Auswirkung der Gabe hoher bzw. niedriger Dosen eines Allergens während der Sensibilisierungsphase auf diverse Allergie-Parameter wie IgE-Produktion und Lungenfunktion verglichen. Wie wir in Vorarbeiten in einem Mausmodell der Typ I-Allergie zeigen konnten, sind CD4-CD8- doppelt-negative TZellen (dnTC) zentral an der antigendosisabhängigen Regulation der IgE-Produktion beteiligt. Bei diesen Arbeiten hatten wir das Modell-Antigen unter Einsatz eines Adjuvans intraperitoneal verabreicht. Im vorliegenden Projekt mit dem Ziel der weiteren Charakterisierung dieser regulatorischen T-Zellpopulation haben wir in Anlehnung an das Hyposensibilisierungsprotokoll, welches zur spezifischen Immuntherapie von Allergikern eingesetzt wird, das Modell-Allergen subkutan appliziert, und zwar ohne die Verwendung eines Adjuvans. Eine subkutane Immunisierung von Mäusen mit niedrigen Allergendosen ohne Adjuvans induzierte die effiziente Produktion von IgE-Antikörpern, wohingegen die Immunisierung mit hohen Allergendosen einen isotypspezifischen Suppressionsmechanismus auslöste. Eine Vorbehandlung von Mäusen mit hohen Allergendosen inhibierte die IgE-Produktion, welche nachfolgend durch Gabe niedriger Allergendosen induziert wurde, in einer antigenspezifischen Weise. Die allergenspezifischen T-Zellen aus hochdosig immunisierten Mäusen erwiesen sich als hyporeaktiv. Ihre Proliferationskapazität und ihr Potential zur Zytokinproduktion waren reduziert. Hochdosig immunisierte Mäuse zeigten im Modell der allergischen Atemwegsentzündung nach lokaler Provokation eine reduzierte Atemwegsreaktivität. Der Transfer von CD4-CD8- dnTC, aber nicht von CD4+ oder CD8+ Zellen, aus hochdosig immunisierten Mäusen in Empfängertiere supprimierte deren IgE-Produktion. CD4- CD8- dnTC aus hoch- bzw. niedrigdosig sensibilisierten Tieren unterschieden sich nicht in der Expression diverser Oberflächenmarker. Sie waren jedoch in den Milzen von hochdosig sensibilisierten Mäusen stärker vertreten als in den Milzen von niedrigdosig immunisierten Tieren. Die Funktion von CD4-CD8- dnTC bei der Regulation der IgE-Antwort des Menschen ist nicht bekannt. Es ist denkbar, dass diese Zellpopulation für die Entwicklung einer immunologischen Toleranz gegen Allergene von Bedeutung ist. So könnten dnTC im Verlauf einer spezifischen Immuntherapie von Typ I-Allergikern entstehen und zum Erfolg der Behandlung beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- 2010. Antigen dose-dependent suppression of murine IgE responses is mediated by CD4-CD8- double-negative T cells. Clin. Exp. Allergy 40: 891-901
Barwig, C., V. Raker, E. Montermann, S. Grabbe, A.B. Reske-Kunz and S. Sudowe
- Regulation of IgE production and airway reactivity by CD4⁻CD8⁻ regulatory T cells, Immunobiology. 2015 Apr;220(4):490-9
Raker, V., J. Stein, E. Montermann, J. Maxeiner, C. Taube, A. B. Reske-Kunz, S. Sudowe
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.imbio.2014.10.022)
