Zusammenfassende und translationale Analyse der kardioprotektiven Signaltransduktion bei Konditionierung

• Antragsteller: Professor Dr. Gerd Heusch
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 140575950

Die einzige Möglichkeit, das Herz vor dem drohenden Infarkt zu retten, besteht in der raschen Reperfusion des verschlossenen Koronargefäßes. Die rasche Reperfusion ist inzwischen mehr ein logistisches als ein wissenschaftliches Problem. Rasche Reperfusion als solche induziert jedoch auch Schäden und trägt damit zur Infarktausprägung bei. Verschiedene Konditionierungsstrategien (Prä-, Post- und herzferne Konditionierung) können in Verbindung mit Reperfusion die Infarktgröße reduzieren. Diese Konditionierungsstrategien sind grundsätzlich auch am menschlichen Herzen wirksam. Tausende Studien haben einzelne Signalmoleküle und -mechanismen der Kardioprotektion in reduktionistischen experimentellen Ansätzen identifiziert; nur ein geringer Teil dieser Mechanismen wurde in komplexeren, kliniknahen Modellen überprüft, und nur einige wenige Mechanismen dort auch bestätigt. Ein zusammenfassendes Konzept der kardioprotektiven Signaltransduktion und eine erfolgreiche Translation auf das menschliche Herz stehen allerdings noch aus.Ich möchte daher ein etabliertes Modell der regionalen Myokardischämie/ -reperfusion am Schwein mit Infarktgröße als Endpunkt einsetzen, die Schweine etablierten Protokollen der ischämischen Präkonditionierung, ischämischen Postkonditionierung und herzfernen Konditionierung im Vergleich zur unmittelbaren Reperfusion unterziehen, und in Myokardbiopsien im Zeitverlauf die meisten vorbeschriebenen Signalproteine und ihre Phosphorylierung im Western blot sowie auch Hypothesen-frei mit Proteomics-Methodologie untersuchen. In separaten Experimenten sollen Mitochondrien während der frühen Reperfusion isoliert und auf Respiration, Kalziumretentionskapazität und freie Sauerstoffradikalbildung analysiert werden. Für die herzferne Konditionierung soll zusätzlich der Signaltransfer auf das Herz analysiert werden. Dazu wird Plasma aus konditionierten und Placebo-Schweinen in ein isoliertes Rattenherz infundiert, das einer globalen Ischämie/Reperfusion unterzogen wird und als Bioassay dient. Im Hinblick auf die mutmaßlich kausale Bedeutung einer STAT 3/5 Aktivierung soll ein besonderer mechanistischer Schwerpunkt in der Analyse von Substanzen aus der Familie der Wachstumshormone und von gp130- Liganden liegen.Die Ziele des beantragten Projektes sind (1) die Identifizierung eines gemeinsamen Nenners der kardioprotektiven Signaltransduktion bei allen Formen der Konditionierung in einem kliniknahen Grosstiermodell, und (2) die Identifizierung der Signalübertragung von der ischämisch/ reperfundierten Extremität auf das Herz bei herzferner Konditionierung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Marcus Krüger