Vollautomatisierte Mikroskopie-basierte zelluläre "High-Content" Analyse Plattform
Final Report Abstract
Der Bedarf an neuen und verbesserten Ansätzen zur Vorbeugung und Heilung humaner Erkrankungen ist ungebrochen. Trotz der Entschlüsselung des humanen Genoms sind die zugrundeliegenden Pathomechanismen in ihrer Breite vielfach noch unverstanden, und effektive, nebenwirkungsfreie Therapien immer noch limitiert. Systematische (Hochdurchsatz)technologien bieten die Möglichkeit, die Komplexität (patho)biologischer Prozesse effektiver zu entschlüsseln, um chemische/genetische Modulatoren zu entwickeln. In diesem Zusammenhang gilt auch die Nanotechnologie als Hoffnungsträger für verbesserte Behandlungs- und Diagnosemethoden. Entwicklungen im Bereich der molekularen und zellulären Fluoreszenzvisualisierung sowie der Mikroskopie-basierten automatischen Zelldetektion eröffnen nun zahlreiche neue Möglichkeiten im Bereich zell-basierter Testsysteme auch für den akademischen Bereich. Daher förderte die Deutsche Forschungsgemeinschaft und das Land Rheinland-Pfalz die Etablierung einer Mikroskopie-basierten Hochdurchsatz-Analyseplattform und Gründung des Mainzer Screening Center (MSC). Die Plattform ermöglicht eine automatisierte quali- und quantitative Hochdurchsatz-Analyse zur Aufklärung und rationalen Steuerung komplexer zellulärer (Patho)Mechanismen. Die mannigfaltigen klinisch- und grundlagenwissenschaftlichen Anwendungen reichen vom Einsatz im Bereich der funktionellen Genomik und System(patho)biologie über die akademische Wirkstoffsuche bis hin zur Nanobiomedizin sowie der Entwicklung prototypischer "Drug Delivery"-Verfahren. Die Erfolge dieser Förderung spiegeln sich nicht nur in hochrangigen Publikationen und Drittmitteleinwerbungen wieder, sondern haben bereits zu Patentanmeldungen geführt. Darüber fungiert das MSC bereits in lokalen sowie in Fachbereichs- und Standortübergreifenden Verbundanträgen als wichtiges Alleinstellungsmerkmal und “Motor” der Forschungsinitiative „Chemische BioMedizin“ (ChemBioMed). Ziel von ChemBioMed ist es, die Lücke zwischen biomedizinischer und chemischer Grundlagenforschung sowie klinischer Anwendung durch die stärkere Integration der Wirkstoffforschung zu schließen. Dabei sollen (patho)physiologische Phänomene bezüglich der Struktur der daran beteiligten Biomoleküle über niedermolekulare Substanzen analysiert werden. Ein Schwerpunkt der Arbeiten ist die systematische Hochdurchsatz-Identifikation und Charakterisierung von Naturstoffen als bioaktive Leitstrukturen. Nach der Entschlüsselung der Struktur-Wirkungsbeziehungen sollen die Effekte der Naturstoffe über in vitro- und in vivo-Krankheitsmodelle bewertet werden. Diese Strategie soll die Entwicklung und Verwertung therapeutischer Strategien mit dem Ziel einer schnelleren Translation in die Klinik im Bereich Onkologie, immunologischer und neurologischer Erkrankungen beschleunigen.
Publications
- Bioassays to Monitor Taspase1 Function for the Identification of Pharmacogenetic Inhibitors. PlosOne
Knauer, S. K., Fetz, V., Rabenstein, J., Friedl, S., Hofmann, B., Sabiani, S., Schröder, E., Kunst, L., Proschak, E., Thines, E., Kindler, T., Schneider, G., Marschalek, R., Stauber, R. H. & Bier, C.
(See online at https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0018253) - Cell-based analysis of structure-function activity of threonine aspartase 1. J Biol Chem 286, 3007-3017
Bier, C., Knauer, S. K., Klapthor, A., Schweitzer, A., Rekik, A., Kramer, O. H., Marschalek, R. & Stauber, R. H.
(See online at https://dx.doi.org/10.1074/jbc.M110.161646) - A combination of a ribonucleotide reductase inhibitor and histone deacetylase inhibitors downregulates EGFR and triggers BIM-dependent apoptosis in head and neck cancer. Oncotarget 3, 31-43
Stauber, R. H., Knauer, S. K., Habtemichael, N., Bier, C., Unruhe, B., Weisheit, S., Spange, S., Nonnenmacher, F., Fetz, V., Ginter, T., Reichardt, S., Liebmann, C., Schneider, G. & Kramer, O. H.
(See online at https://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.430) - Allosteric inhibition of Taspase1's pathobiological activity by enforced dimerization in vivo. Faseb J 26, 3421-3429
Bier, C., Knauer, S. K., Wunsch, D., Kunst, L., Scheiding, S., Kaiser, M., Ottmann, C., Kramer, O. H. & Stauber, R. H.
(See online at https://dx.doi.org/10.1096/fj.11-202432) - Chemico-genetic strategies to inhibit the leukemic potential of threonine aspartase-1. Blood Cancer J 2, e77 (2012)
Wünsch, D., Fetz, V., Heider, D., Tenzer, S., Bier, C., Kunst, L., Knauer, S. & Stauber, R.
(See online at https://dx.doi.org/10.1038/bcj.2012.22) - Rapid formation of plasma protein corona critically affects nanoparticle pathophysiology. Nature Nanotechnology
Tenzer, S., Docter, D., Kuharev, J., Musyanovych, A., Fetz, V., Hecht, R., Schlenk, F., Fischer, D., Kiouptsi, K., Reinhardt, C., Landfester, K., Schild, H., Maskos, M., Knauer, S. K. & Stauber, R. H.
(See online at https://dx.doi.org/10.1038/nnano.2013.181)
