Zellzyklusregulation von Nierenzellen bei der diabetischen Nephropathie

• Antragsteller: Professor Dr. Gunter Burkhard Wolf
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 14250055

Eine Hypertrophie von glomerulären Zellen ist eine der frühesten Veränderungen der diabetischen Nephropathie. Wir konnten im abgelaufenen Antragszeitraum zeigen, dass eine durch hohe Glukose induzierte Hypertrophie von Mesangiumzellen an die Hochregulation von p27Kip1, einem Inhibitor von cyclinabhängigen Kinasen, gekoppelt ist. Eine Induktion der Phosphorylierung des Serins178 durch hohe Glukose ist für einen verringerten Abbau von p27Kip1 entscheidend. Hohe Glukose induziert auch in kultivierten Podozyten p27Kip1. Ob diese Induktion zu anderen phänotypischen Veränderungen als in Mesangiumzellen führt, soll weiter untersucht werden. Eine diabetische Nephropathie zeigt strukturell und funktionell in p27Wp1 -/- Mäusen eine signifikant geringere Ausprägung verglichen mit dem Wildtyp. Ergebnisse von ersten Pilotstudien zeigen, dass hohe Glukose zu einer Induktion von Kollagen Typ VIII in Mesangium-, Tubulus- und Endothelzellen führt. Hierbei bestehen Beziehungen zum Zellzyklus, da kultivierte Mesangiumzellen von Kollagen VIII -/- Mäusen unter hoher Glukose weniger p27Kip1 exprimieren. Eine diabetische Nephropathie verläuft in Kollagen Typ VIII -/- Mäusen milder als im Wildtyp. Ziel des vorliegende Antrags ist die Untersuchung der Interaktion von Kollagen Typ VIII mit Zellzyklusregulationsproteinen und deren Beeinflussung auf die Entstehung einer diabetischen Nephropathie. Es werden Ergebnisse erwartet, die helfen molekulare Mechanismen einer durch Hyperglykämie induzierten Modulation des Wachstumsverhaltens von Nierenzellen besser verstehen zu können und dazu beitragen innovative Therapiestrategien zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen