Molekulare Mechanismen der verminderten Suszeptibilität ADAP-defizienter Mäusen in der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE)
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Mittelpunkt unserer Untersuchungen stand das zytosolische Adapterprotein ADAP (adhesion and degranulation promoting adapter protein), das im hämatopoetischen System in T-Zellen, in NK-Zellen, in myeloischen Zellen und in Thrombozyten vorkommt. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass ADAP-defiziente Mäuse im Krankheitsmodell der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) einen deutlich milderen Verlauf der Krankheit aufweisen. Weitere Untersuchungen ergaben, dass weniger Entzündungszellen das Rückenmark der ADAP-defizienten Tiere infiltrieren. Währenddessen reichern sich die enzephalitogenen T-Zellen selektiv im Lymphknoten an. Die Applikation eines Anti-CD62L-Antikörpers in den ADAP-defizienten Mäusen führte zu einem vollständig ausgeprägten Schweregrad der EAE vergleichbar mit dem Schweregrad der Erkrankung bei den Wildtyp-Tieren. Im Gegensatz dazu veränderte die Gabe eines anti-ICAM-Antikörpers den verminderten Schweregrad der EAE bei den ADAP-defizienten Mäusen nicht. Da alle ADAP-exprimierenden Zellen an der Immunpathogenese der EAE beteiligt sind, ist der Beitrag von ADAP in einzelnen Zellpopulationen schwierig abzugrenzen. Deshalb generierten wir konditionale Knock-out Mäuse mit dem Verlust von ADAP in spezifischen Zellpopulationen und induzierten in diesen Tieren die EAE. Unsere Ergebnisse zeigten, dass der spezifische Verlust von ADAP in myeloischen Zellen, in NK-Zellen und in T-Zellen jeweils zu einem verminderten Schweregrad der EAE führte. Somit scheinen sowohl T-Zellunabhängige Mechanismen als auch T-Zell-abhängige Mechanismen eine Rolle zu spielen, was mit der komplexen Pathogenese der EAE im Einklang steht. Unerwarteter Weise wurde bei Mäusen mit dem spezifischen Verlust von ADAP in Thrombozyten ein erhöhter Schweregrad der Erkrankung beobachtet. Eine mögliche Erklärung dafür bieten die Ergebnisse der Funktionsuntersuchungen von Thrombozyten, die eine gestörte Aktivierung ADAP-defizienter Thrombozyten nach Stimulation des Rezeptors CLEC-2 aufgezeigt haben. Zusammengefasst haben die Untersuchungen dazu beigetragen, die Funktion des zytosolischen Adapterproteins ADAP in den verschiedenen hämatopoetischen Zellen unter den pathologischen Bedingungen der EAE besser zu verstehen. Die Aufschlüsselung dieser Signaltransduktionsprozesse stellt eine wesentliche Voraussetzung für die Identifizierung möglicher neuer therapeutischer Zielstrukturen in Immunzellen dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- The adhesionand degranulation-promoting adaptor protein and its role in the modulation of experimental autoimmune encephalomyelitis. Crit Rev Immunol. 2015;35(1):1-14
Engelmann S, Togni M, Kliche S, Reinhold D, Schraven B, Reinhold A
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1615/CritRevImmunol.2014012162) - A mutation within the SH2 domain of slp-76 regulates the tissue distribution and cytokine production of iNKT cells in mice. Eur J Immunol. 2016 Jun 28
Danzer C, Koller A, Baier J, Arnold H, Giessler C, Opoka R, Schmidt S, Willers M, Mihai S, Parsch H, Wirtz S, Daniel C, Reinhold A, Engelmann S, Kliche S, Bogdan C, Hoebe K, Mattner J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/eji.201646331) - ADAP plays a pivotal role in CD4+ T cell activation but is only marginally involved in CD8+ T cell activation, differentiation, and immunity to pathogens. J Leukoc Biol. 2017 Feb;101(2):407-419
Parzmair GP, Gereke M, Haberkorn O, Annemann M, Podlasly L, Kliche S, Reinhold A, Schraven B, Bruder D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1189/jlb.1A0216-090RR) - SKAP-HOM. In: Encyclopedia of Signaling Molecules. 2nd Edition, Choi, Sangdun (Ed.) 2017. Springer
Reinhold A, Schraven B
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/978-3-319-67199-4_629) - Skap2 is required for β2 integrin-mediated neutrophil recruitment and functions. J Exp Med. 2017 Feb 9. pii: jem.20160647
Boras M, Volmering S, Bokemeyer A, Rossaint J, Block H, Bardel B, Van Marck V, Heitplatz B, Kliche S, Reinhold A, Lowell C, Zarbock A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1084/jem.20160647)
