Molecular Mechanisms of Reduced Susceptibility of ADAP-deficient Mice to Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE)
Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
Final Report Abstract
Im Mittelpunkt unserer Untersuchungen stand das zytosolische Adapterprotein ADAP (adhesion and degranulation promoting adapter protein), das im hämatopoetischen System in T-Zellen, in NK-Zellen, in myeloischen Zellen und in Thrombozyten vorkommt. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass ADAP-defiziente Mäuse im Krankheitsmodell der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) einen deutlich milderen Verlauf der Krankheit aufweisen. Weitere Untersuchungen ergaben, dass weniger Entzündungszellen das Rückenmark der ADAP-defizienten Tiere infiltrieren. Währenddessen reichern sich die enzephalitogenen T-Zellen selektiv im Lymphknoten an. Die Applikation eines Anti-CD62L-Antikörpers in den ADAP-defizienten Mäusen führte zu einem vollständig ausgeprägten Schweregrad der EAE vergleichbar mit dem Schweregrad der Erkrankung bei den Wildtyp-Tieren. Im Gegensatz dazu veränderte die Gabe eines anti-ICAM-Antikörpers den verminderten Schweregrad der EAE bei den ADAP-defizienten Mäusen nicht. Da alle ADAP-exprimierenden Zellen an der Immunpathogenese der EAE beteiligt sind, ist der Beitrag von ADAP in einzelnen Zellpopulationen schwierig abzugrenzen. Deshalb generierten wir konditionale Knock-out Mäuse mit dem Verlust von ADAP in spezifischen Zellpopulationen und induzierten in diesen Tieren die EAE. Unsere Ergebnisse zeigten, dass der spezifische Verlust von ADAP in myeloischen Zellen, in NK-Zellen und in T-Zellen jeweils zu einem verminderten Schweregrad der EAE führte. Somit scheinen sowohl T-Zellunabhängige Mechanismen als auch T-Zell-abhängige Mechanismen eine Rolle zu spielen, was mit der komplexen Pathogenese der EAE im Einklang steht. Unerwarteter Weise wurde bei Mäusen mit dem spezifischen Verlust von ADAP in Thrombozyten ein erhöhter Schweregrad der Erkrankung beobachtet. Eine mögliche Erklärung dafür bieten die Ergebnisse der Funktionsuntersuchungen von Thrombozyten, die eine gestörte Aktivierung ADAP-defizienter Thrombozyten nach Stimulation des Rezeptors CLEC-2 aufgezeigt haben. Zusammengefasst haben die Untersuchungen dazu beigetragen, die Funktion des zytosolischen Adapterproteins ADAP in den verschiedenen hämatopoetischen Zellen unter den pathologischen Bedingungen der EAE besser zu verstehen. Die Aufschlüsselung dieser Signaltransduktionsprozesse stellt eine wesentliche Voraussetzung für die Identifizierung möglicher neuer therapeutischer Zielstrukturen in Immunzellen dar.
Publications
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