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Projekt
Die Hitzeschockprotein/Signaltransduktions-Schnittstelle als therapeutische Zielstruktur im multiplen Myelom und in der Graft-versus-Host-Disease
Antragsteller
Dr. Manik Chatterjee; Professor Dr. Hermann Einsele
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2009 bis 2017
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 100308792
Die allogene Stammzelltransplantation stellt bisher die einzig gesicherte, potenziell kurative Behandlungsmethode für Patienten mit einem multiplen Myelom (MM) dar. So zeigen Ergebnisse unserer DSMM V-Studie, dass dies sogar für Patienten mit einem MMHochrisikotyp gilt. Der Erfolg eines therapeutischen Graft-versus-Myelom-Effektes wird jedoch häufig durch zwei Hauptkomplikationen in der frühen Post-Transplantationsphase begrenzt: eine überschießende Immunantwort, die durch die Proliferation von alloreaktiven T-Zellen (Graft-versus-Host-Krankheit; GvHD) hervorgerufen wird, und das Auftreten eines MM-Rezidives durch die Proliferation residueller Tumorzellen. Es ist daher ein wichtiges Ziel, eine duale therapeutische Strategie zu entwickeln, die das Wachstum sowohl alloreaktiver T-Zellen als auch der MM Zellen unterdrücken kann. Interessanterweise lässt sich eine Aktivierung der gleichen wachstumsrelevanten Signalwege in MM und alloreaktiven T-Zellen nachweisen. Komponenten dieser Signalwege werden durch Hitzeschockproteine (HSP) stabilisiert, die als molekulare Chaperone insbesondere unter akutem oder chronischem Zellstress vor dem Zelltod schützen. Da diese funktionelle HSP/Signaling-Schnittstelle entscheidend für das Überleben von MM und aktivierten T-Zellen sein könnte, stellt sie einen potentiellen Angriffspunkt für einen dualen Therapieansatz dar. So konnten wir zeigen, dass in MM und aktivierten (auch allogen aktivierten) T-Zellen durch überexprimiertes HSP90 multiple, Zellzyklus und Apoptose regulierende Signalwege stabilisiert werden. Mittels pharmakologischer HSP90-Hemmung könnten also gleichzeitig minimale Resterkrankung und GvHD therapiert werden. Jedoch geht eine HSP90-Inhibition mit einer starken Induktion des Hitzeschock-Transkriptionsfaktors 1 (HSF1)/HSP70-Systems einher, was auf einen möglichen Kompensationsmechanismus hindeutet. Um effektive HSP90-Kombinations- Strategien zu entwickeln, wollen wir daher den HSF1/HSP70/Signaling-Regelkreis eingehender untersuchen. So konnten wir zeigen, dass HSF1 und die HSP70-Isoformen HSP72 und HSP73 in MM-Zellen häufig überexprimiert sind und funktionell entscheidend zur Regulation der HSP90-Chaperon-Funktion und somit zum Überleben von MM Zellen beitragen. Auch in alloreaktiven T-Zellen ließ sich nach HSP72/HSP73-Hemmung eine erhöhte Apoptoserate beobachten. Weiterhin konnten wir zeigen, dass die zusätzliche Blockade von HSP72/HSP73 die apoptotische Wirkung von HSP90-Hemmung sowohl in MM als auch in alloreaktiven T-Zellen verstärkte. Zusammen mit TP7 haben wir eine neue Klasse von allosterischen HSP70-Inhibitoren entwickelt, die in Kombination mit HSP90-Inhibitoren auch eine synergistische Aktivität zeigen. Des Weiteren haben wir aufgedeckt, dass die Expression von HSF1 über den PI3K/Akt-Signalweg reguliert wird. Eine PI3K/Akt-Blockade hemmte die konstitutive und induzierte HSP72-Expression und resultierte in Kombination mit einer HSP90-Inhibition in einer stark synergistischen apoptotischen Wirkung. In der nächsten Förderperiode werden wir unsere Studien über die HSP/Signaling-Schnittstelle weiter ausbauen. So werden wir zusammen mit TP7 neue HSP72/73- und HSF1-Inhibitoren optimieren, die HSP70-Isoformen HSPA5 und HSPA9 untersuchen und potenzielle HSP90- Kombinationstherapien in vivo in MM- und GvHD-Mausmodellen testen (mit Z1).
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
