Analysis of Hsp70 and Hsp90 function in Huntington´s disease: A potential therapeutic target

• Antragsteller: Dr. Gregor Lotz
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2010
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 145655467

Die Chorea Huntington (CH) ist eine unheilbare, vererbbare Erkrankung des Nervensystems. Sie wird durch autosomal-dominate Mutationen auf einen einzelnen Gen verursacht. Diese Mutationen führen zur Exprimierung des mutierten Protein Huntington (mhtt), das durch eine verlängerte Sequenz der Aminosäure Glutamin im N-terminalen Ende charakterisiert ist. Diese Verlängerung ist ausschlaggebend, dass mhtt aggregiert und intrazelluläre Einschlusskörperchen (Inclusion bodies) bildet. Ein möglicher pathogener Mechanismus ist Missfaltung von mhtt, dass zu Akkumulation und Deposition des Proteins führt und neuronale Funktionen und Viabilität beeinträchtigt. Jedoch ist nach wie vor unklar, wie die Missfaltung von mhtt neuronale Fehlfunktionen und Neurodegeneration verursacht. Molekulare Chaperone sind essentiell für die korrekte Faltung anderer Proteine und sind im Laufe der Evolution hoch konserviert. In CH Gehirnen von Patienten hat man festgestellt, dass Chaperones mit mhtt Aggregaten kolokalisiert sind. Eine Überexprimierung von molekularen Chaperonen in Tiermodellen von CH unterdrücken Neurodegeneration und wenn Chaperone über genetische Verfahren entfernt werden, verschlimmert sich die Pathogenese. Aufgrund dieser Ergebnisse stelle ich die Hypothese auf, das missgefaltetes mhtt endogene molekulare Chaperone in einer Art und Weise in Beschlag nehmen, dass die Erfüllung ihrer normalen Funktionen beeinträchtigt werden, was letztendlich zur Pathogenese der CH beiträgt. Das Hauptziel dieses Antrages ist es, zu bestimmen, ob missgefaltetes mhtt zu einer Beeinträchtigung globaler Haushaltsfunktionen von molekularen Chaperonen führt. Die Identifikation von Chaperon-vermittelten Signalwegen die in der CH fehlreguliert sind, dürften neue therapeutische Einblicke dieser verheerenden und fatalen Krankheit liefern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Dr. Paul Muchowski