Bedeutung der Ras-homologen GTPase Rac1 für organspezifische Antworten auf gentoxischen Stress, DNA-Reparatur und Kanzerogenese in vivo

• Antragsteller: Professor Dr. Gerhard Fritz
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 147195706

Eukaryontische Zellen antworten auf Genotoxin-Exposition mit einer raschen Aktivierung zahlreicher Proteinkinasen. Diese steuern durch Phosphorylierung entsprechender Substrate die Zellzyklusprogression („Checkpoint control“), DNA-Reparatur, Genexpression und Zelltod. Da die genomische DNA die bedeutsamste Zielstruktur für die mutagene und zytotoxische Wirkung von Umweltkarzinogenen und konventionellen Tumortherapeutika darstellt, ist die DNA-Reparatur als protektiver Mechanismus nach gentoxischem Stress von besonderer funktioneller Relevanz. Das Ras-homologe (Rho) kleine GTP-bindende Protein Rac1 nimmt eine zentrale Stellung bei der Regulation Genotoxin-aktivierbarer Stress-Kinasen (i.e. SAPK/JNK und p38 Kinase) und Transkriptionsfaktoren (z.B AP1, NF-κB und p53) ein. Da die durch gentoxische Noxen aktivierbaren Transkriptionsfaktoren auch für die transkriptionelle Regulation von DNA-Reparaturgenen bedeutsam sind, ist zu vermuten, dass der Aktivitätszustand von Rac1 direkten Einfluss auf die Expression und Funktion induzierbarer DNA-Reparaturfaktoren hat. Unter Verwendung eines in vivo Modellsystems, welches induzierbar eine weitreichende Deletion des Rac1 Gens im adulten Tier ermöglicht, soll daher überprüft werden, inwieweit Rac1 die basale und Genotoxin-induzierbare organspezifische Expression von DNA-Reparaturgenen reguliert. Der Focus der Analysen liegt auf solchen DNA-Reparaturgenen, die als induzierbar beschrieben sind und vermutlich einer AP1, NF-κB oder p53-abhängigen Regulation unterliegen. Desweiteren soll überprüft werden, inwieweit Rac1- regulierte Signalwege für die Regulation der Aktivität von DNA-Reparaturfunktionen bedeutsam sind, indem sie beispielsweise Mechanismen der „DNA damage response“ (DDR) modulieren. Letztendlich soll außerdem die in vivo Relevanz von Rac1 für Genotoxin-induzierbare Mechanismen des Zelltods und der Kanzerogenese überprüft werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen