Subtyp-Spezifität inhibitorischer G-Proteine bei der ß2-adrenergen Regulation der Herzfunktion
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Spannungsabhängige Calciumkanäle vom L‐Typ lösen die Herzkontraktion aus und sind für die Kraftentwicklung von entscheidender Bedeutung. Veränderungen in den Eigenschaften der L‐Typ Calciumkanäle sind mit dilatativer Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz assoziiert Ihre Aktivität wird durch Katecholamine über β‐adrenerge Rezeptoren moduliert, und inhibitorische G‐Proteine sind am Signalweg beteiligt. Da es bei der chronischen Herzmuskelschwäche zu einer Desensitierung des β‐adrenergen Signalweges und zu einer Heraufregulation der beiden inhibitorischen G‐Proteine Gαi2 und Gαi3 kommt, ist das Zusammenwirken dieser Proteine einerseits von grundsätzlicher Bedeutung, andererseits auch wichtig für das Verständnis der Entstehung und Behandlung der Herzinsuffizienz. Unsere Befunde an gentechnisch modifizierten Mäusen weisen nach, dass die beiden im Kardiomyozyten vorkommenden inhibitorischen G‐Proteine Gαi2 und Gαi3 in unterschiedlicher Weise Einfluss auf Calciumkanalaktivität und Herzfunktion nehmen. Die Expressionsniveaus der beiden inhibitorischen G‐ Proteine weisen in Knockout‐Modellen erwartungsgemäß einen gegenseitigen kompensatorischen Effekt auf. Während hierbei der Verlust von Gαi2 die Kanalfunktion schwächt (sowohl unter normalen Bedingungen wie bei chronisch erhöhter des β2‐adrenerger Stimulation), wirkt sich der Verlust von Gαi3 gegenteilig (bzw. gar nicht) aus. Unsere Befunde zeigen, dass das inhibitorische Gαi2‐Protein bei der Regulation/Funktion des L‐Typ Calciumkanals und für die Kardioprotektion von großer Bedeutung ist. Die genauen Mechanismen dieser Subtyp‐spezifischen Modulation sind noch unaufgeklärt und Gegenstand nachfolgender Untersuchungen. Ihr Verständnis könnte einen gezielteren Eingriff in die pathophysiologischen Mechanismen der Herzinsuffizienz möglich machen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2006) Specificity and Diversity in Gi/o‐Mediated Signaling ‐ How the Heart Operates the RGS Brake Pedal. Circ Res 98: 585‐586
Wieland T, Herzig S
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(2007) Increased expression of the auxiliary β2‐subunit of ventricular L‐ type Ca2+ channels leads to single‐channel activity characteristic of heart‐failure. PLoS ONE 2(3): e292
Hullin R, Matthes J, von Vietinghoff S, Bodi I, Rubio M, D’Souza K, Khan IF, Rottländer D, Hoppe UC, Mohacsi P, Schmitteckert E, Gilsbach R, Bünemann M, Hein L, Schwartz A, Herzig S
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(2007) Role of inhibitory proteins Giα2 and Giα3 for cardiac L‐type calcium channel gating and survival of transgenic mice. Naunyn‐Schmiedeberg's Arch Pharmacol 375 (Suppl.): 59
Klein C, Matthes J, Piekorz R, Koch WJ, Birnbaumer L , Nürnberg B, Herzig S
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(2008) Tonic inhibition of cardiac L‐type calcium channel activity by the inhibitory G protein Giα3. Naunyn‐Schmiedeberg's Arch Pharmacol 377: R54
Kästner S, Klein C, Meszaros J , Piekorz R, Nürnberg B, Matthes J, Herzig S
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(2009) Differential modulation of cardiac L‐type calcium currents by Gαi2 and Gαi3. Biophys J 96: 187a
Dizayee S, Kaestner S, Felda O, Piekorz R, Meszaros J, Matthes J, Nürnberg B, Herzig S
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(2009) Subtype‐specific inhibition of cardiac L‐type calcium channels by Galpha i3. Naunyn‐ Schmiedeberg's Arch Pharmacol 379 (Suppl. 1): 32
Dizayee S., Kaestner S, Piekorz R, Matthes J, Meszaros J, Nürnberg B, Herzig S
