Subtyp-Spezifität inhibitorischer G-Proteine bei der ß2-adrenergen Regulation der Herzfunktion

• Applicant: Professor Dr. Stefan Herzig
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2005 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 14720491

Katecholamineffekte auf das Herz durch ß1- und ß2-Adrenozeptoren weisen Subtypspezifisch unterschiedliche funktionelle Konsequenzen auf (Inotropie, Herzhypertrophie und Insuffizienz, Apoptose, Calcium-Homöostase und Calciumkanalaktivität). Bei kardialer Überexpression des ß2-Adrenozeptors, nicht aber des ß1-Adrenozeptors, kommt es zu einer paradoxen Suppression der basalen L-Typ-Calciumkanalaktivität. Diese wird auf die zusätzliche Kopplung des ß2-Adrenozeptors an Pertussistoxin-sensitive inhibitorische GProteine erklärt. Wir konnten in genetischen Mausmodellen zeigen, dass diese Herabregulation des Calciumstromes durch Überexpression des ß2-Adrenozeptors nicht über G¿i2, sondern durch ein anderes Gi/o-Protein, vermutlich G¿i3, vermittelt wird. Im aktuellen Vorhaben soll 1.) das für die chronische Calciumkanalinhibition verantwortliche G-Protein direkt identifiziert, 2.) die funktionelle Bedeutung dieser Calciumkanalsuppression für die ß2- Adrenozeptor-vermittelte Kardioprotektion aufgeklärt, 3.) der kardioprotektive Mechanismus von G¿i2 charakterisiert werden. Die Studie ist für die Pathophysiologie und Therapie der Herzinsuffizienz relevant: Ist hier die Überexpression von G¿i2/G¿i3 maladaptiv oder adaptiv, und sollte man demnach ß2-Adrenozeptoren therapeutisch blockieren oder stimulieren?

• DFG Programme: Research Grants