Invasivität humaner endometrialer Stromazellen - Rolle in Implantation und Plazentation
Final Report Abstract
Wenige Tage nach der Befruchtung der Eizelle und der Entwicklung zur Blastozyste dringt diese in die mütterliche Dezidua ein. In der weiteren Entwicklung entstehen fetale Zotten. Zur Ausbildung einer funktionellen Plazenta wandern von den Ankerzotten ausgehend fetale Trophoblastzellen tiefer in die mütterliche Dezidua und zum Teil in die mütterlichen Gefäße ein, um die Blutzufuhr zum Embryo herzustellen. Der Dezidua wurde in diesem Prozess bisher eine eher passive Rolle zugeschrieben. In diesem Projekt wollten wir die Hypothese untersuchen, dass Deziduazellen bei der Implantation der Blastozyste und dem tiefen Eindringen der invasiven Trophoblastzellen eine deutlich aktivere Rolle spielen als bisher vermutet, indem sie mittels eigener migratorischer und invasiver Kapazität am dynamischen Gewebeumbau teilnehmen. Dabei sollten Faktoren definiert werden, die bei der Interaktion an der feto-maternalen Kontaktfront die invasive Kapazität dezidualer Zellen modulieren. Weiterhin sollte an Material von Patientinnen mit habituellem Abort auch die klinische Relevanz der Hypothese untersucht werden. Wir konnten zeigen, dass die Dezidualisierung von endometrialen Stromazellen ihre migratorische und invasive Kapazität in Antwort auf Trophoblastsignale erhöht. Die Wachstumsfaktoren PDGF-BB und HB-EGF, die zum Zeitpunkt der Implantation im Uterus exprimiert werden, lösten eine chemotaktische Migration von dezidualisierten endometrialen Stromazellen aus. Weiterhin stimulierten lösliche Signale von Trophoblastzellen und von primären Chorionzotten aus dem ersten Trimenon eine verstärkte Migration. Als einer der beteiligten Faktoren wurde PDGF-AA identifiziert. Als maßgebliche Signalwege bei der stimulierten Migration wurden die ERK1/2 und PI3K/Akt Signalkaskaden ermittelt. Eine Hemmung des ROCK-Signalwegs führte auch unter basalen Bedingungen zu einer massiven Hochregelung der migratorischen Aktivität. In Kokulturen von dezidualisierten endometrialen Stromazellen mit Tag 5 Blastozysten zeigte sich ein Unterschied im Wanderungsverhalten von Stromazellen, die entweder von fertilen Frauen oder Frauen mit habituellem Abort stammten. Stromazellen aus der Kontrollgruppe wanderten in Richtung von sich normal entwickelnden Blastozysten, während ihre Migration in Gegenwart von arretierten Blastozysten gehemmt wurde. Stromazellen aus der Gruppe mit habituellem Abort wies nicht diese diskriminatorische, von der Blastozystenqualität abhängige migratorische Antwort auf. Es scheint daher, dass die deziduale Qualitätskontrolle bei der Implantation hier versagt und es daher wiederholt zu Schwangerschaften von kurzer Dauer kommt. Insgesamt konnten wir unsere Hypothese untermauern, dass dezidualisierte Zellen bemerkenswerte migratorische und invasive Kapazität besitzen und aktiv am Gewebeumbau bei Implantation und Plazentation beteiligt sind.
Publications
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