Mechanismen des Betazelltodes beim Typ 2 Diabetes mellitus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Exogene Applikation von h-IAPP fuhrt bei Betazellen (INS-1) zur Apoptoseindukfion. Im Unterschied zu Untersuchungen von Zellmodellen mit viraler Überexpression von h-IAPP zeigt sich jedoch keine Aktivierung des ER-assoziierten Apoptosesignalwegs. Wenn h-IAPP mit den etablierten Betazelltoxinen Glukose und FFA kombiniert wird, findet sich ein synergistischer Effekt und der intrinsische Apoptosesignalweg wird aktiviert. Weitergehende Untersuchungen sollen klären, ob bei exogener versus endogener lAPP-Toxizität spezifische Apoptosesignalwege aktiviert werden. Annexin A5 hat einen protektiven Effekt und schützt Betazelien und humane Inseln vor h-IAPP induzierter Apoptose. Der Mechanismus ist eine direkte Interaktion mit aggregierendem h-IAPP. Annexin A5 ist jedoch nicht spezifisch für h-IAPP, sondern verändert auch die Aggregation von anderen amyloidogenen Proteinen, z.B. a-Synuclein, das bei Personen mit Morbus Parkinson zur Degeneration von dopaminergen Neuronen führt. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass Annexin A5 möglicherweise ein neuer Ansatz für den Erhalt der Betazellen beim Typ 2 Diabetes ist. Weiterführende Experimente sollen nun klären, ob Annexin A5 auch ein pathogenetischer Faktor für die Apoptoseinduktion in Langerhans'schen Inseln und das Betazelldefizit beim Typ 2 Diabetes ist, indem die Expression von Annexin A5 bei Patienten mit Diabetes mellitus oder einem Prädiabetes (IGT) untersucht wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Comparison of pancreas-transplanted type 1 diabetic patients with portalvenous versus systemic-venous graft drainage: impact on glucose regulatory hormones and the growth hormone/insulin-like growth factor-I axis. J Clin Endocrinol Metab. 2008 May;93(5): 1758-66. Epub 2008 Mar 4
Frystyk J, Ritzel RA, Maubach J, Büsing M, Lück R, Klempnauer J, Schmiegel W, Nauck MA
- Proliferation of Colo-357 pancreatic carcinoma cells and survival of patients with pancreatic carcinoma is not altered by insulin glargine. Diabetes Care. 2008 Jun;31(6): 1105-11. Epub 2008 Mar 3
Erbel S, Reers C, Eckstein VW, Kleeff J, Büchler MW, Nawroth PP, Ritzel RA
- Impaired islet turnover in human donor pancreata wilh aging. Eur J Endocrinol. 2009 Feb;160(2):185-91. Epub 2008 Nov 12
Reers C, Erbel S, Esposito I, Schmied B, Büchler MW, Nawroth PP, Ritzel RA
- Therapeutic approaches based on beta-cell mass preservation and/or regeneration. Front Biosci. 2009 Jan 1;14:1835-50
Ritzel RA
