Genome-wide association study for attention deficit/ hyperactivity disorder
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wir haben einen GWAS an 495 jungen deutschen Patienten mit ADHS (Diagnose nach den DSM-IV Kriterien) sowie 1.300 populationsbasierten erwachsenen Kontrollpersonen durchgeführt. In der initalen Auswertung wurden 30 unabhängige SNPs mit einem p-Wert unter 7x10^-5 (bester p-Wert: 8,38x10^-7) identifiziert. Diese flossen in eine unabhängige Replikationsstudie ein. Zunächst wurde eine de novo Genotypisierung der besten 30 SNPs an 320 Familien deutscher Herkunft (bestehend aus mindestens einem Kind mit ADHS und beiden Eltern) durchgeführt. Die kombinierte Analyse ergab keinen signifikant assoziierten Lokus für ADHS. Nachfolgend haben wir unsere Daten in silico mit der größten existierenden Meta-Analyse internationaler ADHS GWAS-Daten abgeglichen; leider ohne genomweit signifikantes Ergebnis. Kandidatengene (benachbart oder im Genbereich) der SNPs mit den kleinsten p-Werten haben teilweise schon zuvor einen Hinweis auf einen Zusammenhang zum ADHS erbracht. Bei einer anschließenden CNV Analyse zeigten unsere Daten, dass wir die Rolle von strukturellen Varianten am PARK2 Lokus bei der ADHS bestätigen konnten. Darüber hinaus unterstützen unsere Daten die weitere Untersuchung von CNVs, die Gene wie CHL1, PTPRD, GCNT2, PTPRN2 und NDE1, die bei der neuronalen Entwicklung eine Rolle spielen sowie von Deletionen und Duplikationen in den Regionen Chr. 15q13 und Chr. 16p11.2. In einem Fallbericht und einer Analyse der gemeinsamen genetischen Mechanismen für ADHS und Adipositas konnten wir überlappende Stoffwechselwege beschreiben. Zudem konnten wir Hinweise auf eine pharmakologische Beeinflussbarkeit bei ADHS Patienten mit einer adipogenen Mutation beschreiben. Wir konnten zudem Hinweise auf gemeinsame genetische Mechanismen bei ADHS und Bipolarer Störung gewinnen. Momentan führen wir Mutationsanalysen an den oben identifizierten Kandidatengenen für Adipositas durch. Wir mussten bei dem GWAS zwei SNPs aus den weiteren Analysen heraus nehmen, da sich zeigte, dass sie fehlerhaft waren. Es empfiehlt sich somit aus unserer Sicht, dass die besten SNPs bei GWAS Analysen (i) in den GWAS-Proben mit einer unabhängigen Methode re-genotypisiert werden und (ii) dass ein flankierender Bereich zu den SNPs re-sequenziert wird. Unsere Arbeit zu dem PARK2 Lokus bei ADHS wurde über die Pressestelle der Universität Duisburg-Essen und den ‚Forschungsboten‘ der Medizinischen Fakultät des Universitätsklinikums Essen der Fach- und Laienpresse mitgeteilt (http://www.unidue.de/zmb/members/hinney/overview.shtml).
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Molekulargenetische Befunde zur Aufmerksamkeitsdefizit/-Hyperaktivitätsstörung. Habil.-Schrift, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie
Tobias Renner
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Psychiatric GWAS Consortium: ADHD subgroup. Genome-wide association study in German patients with attention deficit/ hyperactivity disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2011;156B:888-97
Hinney A, Scherag A, Jarick I, Albayrak Ö, Pütter C, Pechlivanis S, Dauvermann MR, Beck S, Weber H, Scherag S, Nguyen TT, Volckmar AL, Knoll N, Faraone SV, Neale BM, Franke B, Cichon S, Hoffmann P, Nöthen MM, Schreiber S, Jöckel KH, Wichmann HE, Freitag C, Lempp T, Meyer J, Gilsbach S, Herpertz-Dahlmann B, Sinzig J, Lehmkuhl G, Renner TJ, Warnke A, Romanos M, Lesch KP, Reif A, Schimmelmann BG, Hebebrand J
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Successful methylphenidate treatment of early onset extreme obesity in a child with a melanocortin-4 receptor gene mutation and attention deficit/hyperactivity disorder. Eur J Pharmacol. 2011;660:165-70
Albayrak O, Albrecht B, Scherag S, Barth N, Hinney A, Hebebrand J
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DCLK1 variants are associated across schizophrenia and attention deficit/hyperactivity disorder. PLoS One. 2012;7:e35424
Håvik B, Degenhardt FA, Johansson S, Fernandes CP, Hinney A, Scherag A, Lybæk H, Djurovic S, Christoforou A, Ersland KM, Giddaluru S, O'Donovan MC, Owen MJ, Craddock N, Mühleisen TW, Mattheisen M, Schimmelmann BG, Renner T, Warnke A, Herpertz-Dahlmann B, Sinzig J, Albayrak Ö, Rietschel M, Nöthen MM, Bramham CR, Werge T, Hebebrand J, Haavik J, Andreassen OA, Cichon S, Steen VM, Le Hellard S
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Genome-wide analysis of rare copy number variations reveals PARK2 as a candidate gene for attentiondeficit/hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2012 Nov 20 [Epub ahead of print]
Jarick I, Volckmar AL, Pütter C, Pechlivanis S, Nguyen TT, Dauvermann MR, Beck S, Albayrak O, Scherag S, Gilsbach S, Cichon S, Hoffmann P, Degenhardt F, Nöthen MM, Schreiber S, Wichmann HE, Jöckel KH, Heinrich J, Tiesler CM, Faraone SV, Walitza S, Sinzig J, Freitag C, Meyer J, Herpertz-Dahlmann B, Lehmkuhl G, Renner TJ, Warnke A, Romanos M, Lesch KP, Reif A, Schimmelmann BG, Hebebrand J, Scherag A, Hinney A
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Bipolar disorder risk alleles in children with ADHD. J Neural Transm. 2013 May 28 [Epub ahead of print]
Schimmelmann BG, Hinney A, Scherag A, Pütter C, Pechlivanis S, Cichon S, Jöckel KH, Schreiber S, Wichmann HE, Albayrak O, Dauvermann M, Konrad K, Wilhelm C, Herpertz-Dahlmann B, Lehmkuhl G, Sinzig J, Renner TJ, Romanos M, Warnke A, Lesch KP, Reif A, Hebebrand J
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Psychiatric GWAS Consortium: ADHD Subgroup. Common obesity risk alleles in childhood attention-deficit/hyperactivity disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2013 Mar 26 [Epub ahead of print]
Albayrak O, Pütter C, Volckmar AL, Cichon S, Hoffmann P, Nöthen MM, Jöckel KH, Schreiber S, Wichmann HE, Faraone SV, Neale BM, Herpertz-Dahlmann B, Lehmkuhl G, Sinzig J, Renner TJ, Romanos M, Warnke A, Lesch KP, Reif A, Schimmelmann BG, Scherag A, Hebebrand J, Hinney A
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Successful treatment with atomoxetine of an adolescent boy with attention deficit/hyperactivity disorder, extreme obesity, and reduced melanocortin 4 receptor function. Obes Facts. 2013;6:109-15
Pott W, Albayrak O, Hinney A, Hebebrand J, Pauli-Pott U
