Synthese von Leiodermatolid

• Antragsteller: Professor Dr. Martin E. Maier
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 148706766

• Erstellungsjahr: 2016

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Im Rahmen des Projektes gelangen die Synthesen der Makrolactone 30 und 69. Im Fall von 30 handelt es sich um das 6,8-bis-Epimer, dessen Struktur auf eine Web-Seite der Wright-Gruppe publiziert war. Offenkettige Vorstufen der Makrolactone wurden aus einem C1-C11-Fragment und einem C12-C18- Fragment aufgebaut. Für die Synthese der kleineren Fragmente (z.B. 27, 67) kam geschickt eine Marshall- Tamaru-Reaktion zum Einsatz. Hierbei wird aus einem Propargylmesylat in situ unter reduktiven Bedingungen ein Allenylzink-Intermediat generiert, welches hoch selektiv an Aldehyde addiert. Die C11-C18-Bausteine waren so konzipiert, dass auf späterer Stufe die Seitenkette mit dem δ-Lacton über eine Julia-Kocienski-Olefinierung angeknüpft werden könnte. Die Schwierigkeit beim größeren C1-C11-Baustein lag weniger in der Etablierung der Stereotetrade, sondern im Aufbau der C4-C5 dreifach substituierten Doppelbindung. Hier wurde einerseits mit einer Carbometallierung an dem recht kleinen Alkinolderivat 19 eine Lösung gefunden. Im Fall des Fragments 66 konnte diese kritische Doppelbindung aus einem Keton durch Bildung des entsprechenden Enoltriflats und anschließende Kreuzkupplung mit MeMgBr gebildet werden. Da es galt im Zuge der Kupplung der beiden Fragmente das Z,Z-Dien zu etablieren, mussten Lösungen gefunden werden, entsprechende Vinyliodide (26, 66, 84) bzw. Vinylstannane (27, 67) zu erhalten. Die Kernstruktur ist damit eigentlich gut zugänglich. Probleme gab es hingegen bei der Anknüpfung der Seitenkette mit dem terminalen δ-Lacton. Fragmente mit einem Aromaten anstelle des δ-Lacton konnten zwar über Julia-Kocienski-Olefinierung mit Aldehyden unterschiedlicher Größe verknüpft werden, doch erwiesen sich die Produkte bei der Spaltung der Schutzgruppe am 15-OH als instabil. Eine alternative Strategie, bei der die Seitenkette über eine Kreuzmetathese-Reaktion angeknüpft wird erscheint vielversprechend. Hier laufen noch Versuche inwieweit Marshall-Tamaru-Reaktionen am Aldehyd 109 möglich sind. Falls das klappt, sollte es möglich sein, die Seitenkette 106 über eine Kreuzmetathese einzuführen. Dies ist mit einem neuen Doktoranden geplant.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• An Approach to the Core Structure of Leiodermatolide. Org. Lett. 2011, 13, 2334-2337
  C. Rink, V. Navickas and M. E. Maier
  
• Synthetic Studies towards Leiodermatolide: Rapid Stereoselective Syntheses of Key Fragments. Synlett 2011, 191-194
  V. Navickas, C. Rink and M. E. Maier
  
• Toward Leiodermatolide: Synthesis of the Core Structure. Org. Lett. 2016, 18, 3146-3149
  A. Reiss and M. E. Maier