Untersuchungen zur Rolle des Sphingosin-1-phosphat Rezeptors-2 in der Intimahyperplasie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
1) S1P aktiviert verschiedene -(Protein gekoppelte Rezeptoren und damit ist die Analyse S1P- induzierter Signalwege schwierig. Es konnte gezeigt werden, dass eine Inhibierung von S1PR1 und S1PR3 die Ausbildung einer IH nach der Verletzung der A. carotis im Rattenmodel abmildert. Der Knock-out von S1PR2 führt zu einer verstärkten Ausbildung einer IH nach der Ligation der A. carotis. Somit sind diese Ergebnisse insofern stimmig, als dass die S1PR1 und S1PR3 die IH wahrscheinlich fördern, während der S1PR2 inhibitorisch wirkt. In den kürzlich veröffentlichten Ergebnissen konnte gezeigt werden, dass die S1PR Expression gefäßspezifisch ist und der S1PR3 in Femoralarterien von Mäusen sehr viel höher exprimiert wird. In Kooperation mit der Klinik für Gefäßmedizin in Hamburg konnte dies auch an humanen Proben bestätigt werden. Bei der Denudierung von Femoralarterien im Tierversuch zeigte sich dann, dass S1PR3 wildtyp Tiere eine sehr viel größere IH entwickelten als deren knockout. Wir erklärten uns dies durch eine Aktivierung von Erk, Akt und Rac, und dass diese Effekte letztlich zu einer verstärkten Proliferation bzw. Migration von SMCs beitragen. 2) Die IH ist mit dem Verlust von glattmuskulären Differenzierungsgenen der Media nach Verletzung verbunden, allerdings ist in der bisherigen Studienlage unklar, ob und welchen Einfluss die Adventitia an der Entwicklung einer IH hat. In ersten Versuchen konnte gezeigt werden, dass nach Entfernung der Adventitia dieser Prozess einer anderen Dynamik folgt und Differenzierungsmarker, wie das SMA, für einen längeren Zeitraum stabil bleiben. Wenn die Adventita zur Dedifferenzierung beträgt, dann gibt es zwei Möglichkeiten: (1) Es existiert eine Zellpopulation, die aus der Adventita einwandert oder (2) es sind Zytokine, die dazu beitragen, dass sich die Media dedifferenziert. Ein Experiment, in dem die Adventita wieder der Media zugeführt wird, zeigt, dass die Differenzierung in ähnlicher Weise absinkt, wie dies im gesamten Gefäß zu erwarten gewesen wäre. Ein Hinweis auf beteiligte Cytokine ergibt sich auch aus einem weiteren Versuch, bei dem ein Überstand gesammelt wurde, indem Zellen der Adventita inkubiert wurden. Gibt man diesen anschließend auf die Zellen der Media, so sinkt auch hier die Genexpression der Differenzierungsgene rascher ab.
