Protektiver Effekt von HIF-1 bei erhöhter mechanischer Belastung des Herzens

• Antragstellerin: Professorin Dr. Dörthe M. Katschinski
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 18652202

Bei Ausbildung einer kardialen Hypertrophie wird die Sauerstoffversorgung des Myokards durch die Zunahme der Zellmasse limitiert. An der Antwort auf Hypoxie sind die zellulären Sauerstoffsensoren Prolyl-4-Hydroxylase Domäne (PHD)1-3 sowie der Hypoxie-induzierbare Faktor (HIF) beteiligt. Unsere Vordaten zeigen, dass HIF-1α die Expression von Ca2+- Handling Proteinen nach mechanischer Last beeinflussen kann (v.a. SERCA2 und Phospholamban). HIF-1α ist so an der Erhaltung der kardialen Funktion nach erhöhter mechanischer Last beteiligt. Dabei könnte die von uns neu identifizierte HIF-abhängige Regulation von FOG-2 eine Rolle spielen. In dem Teilprojekt soll der funktionelle Einfluss von HIF-1α auf das kardiale Ca2+Handling geklärt werden. Mit diesen Daten soll die Hypothese untersucht werden, dass eine gezielte Stabilisierung von HIF-1α, z.B. durch Inhibition der PHD Aktivität, kardioprotektiv bei erhöhter mechanischer Last wirkt. Daher wird der Nutzen einer PHD-Inhibition in dem Modell des transversalen Aortenbandings untersucht. Zusätzlich wurden in den Vorarbeiten Herz-spezifische PHD2 und 3 transgene und knock out Mäuse etabliert. Diese Mausmodelle sollen es neben dem pharmakologischen Ansatz ermöglichen, die funktionelle Bedeutung der PHD Isoformen für die Anpassung an mechanische Last zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 155: Die Bedeutung von Biomechanik und Ca2+-Stoffwechsel bei Herzinsuffizienz und Regeneration