Untersuchungen zur Biosynthese von Thienamycin und verwandten Carbapenem-Antibiotika
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Durch das immer häufigere Auftreten resistenter Bakterien im Bereich der Medizin ist die Erforschung und die Bereitstellung neuer und besser wirksamer Antibiotika ein wichtiger Forschungszweig der pharmazeutischen Chemie. Hierfür stehen zum einen bio- und zum anderen totalsynthetische Strategien zur Verfügung. Im ersten Teil dieses Projektes ging es um die Untersuchung und Aufklärung eines Schlüsselschrittes in der Biosynthese der medizinisch bedeutsamen Carbapenem-Antibiotika mit dem ungewöhnlichen Reaktionsschritt einer Epimerisierung an einem tertiären Kohlenstoffatom. Eine besondere Herausforderung war die geringe in vitro-Aktivität eines der beteiligten Enzyme. Da es sich bei allen Zwischenstufen um verhältnismäßig reaktive und polare Spezies handelt, konnten diese nicht, wie bei der Untersuchungen anderer Systemen üblich, auf herkömmlichem Wege angereichert, isoliert und NMR-spektroskopisch untersucht werden: für deren Analyse kam ein gekoppelter LC/MS-Assay zum Einsatz. Dieser wurde zunächst durch systematische Variation von Reaktionsbedingungen und Geräteparameter erfolgreich optimiert. Dabei konnten wichtige Erkenntnis über den Verbleib und Reaktivität des antibiotisch aktiven Carbapenems erhalten werden. Im Laufe der Untersuchungen verdichteten sich die Hinweise über das Vorhandensein eines monocyclischen Zwischenproduktes, dessen Synthese im Folgenden in Angriff genommen wurde. Antibakterielle Aktivität von Lactamen ist nicht ausschließlich auf die bicyclischen β-Lactame mit ihrem ebenen Vierring begrenzt. Zur Bereitstellung neuartiger Antibiotika ging es daher im zweiten Teil des Projektes um die Synthese eines β-Lactam-Analogons, genauer um ein γ-Lactam. Zunächst wurden eine Reihe monocyclischer Caprolactam- Derivate präpariert, aus welchen sich nach einer ausführlichen Konformationsanalyse eine passende Reaktionskomponente abzeichnete, aus welcher - entsprechend umgesetzt - das gewünschte bicyclische γ-Lactam erhalten werden konnte. Die Ergebnisse aus diesem Projekt sind von großem wissenschaftlichem und medizinischem Interesse. So sind zum einen die Resultate aus den biosynthetischen Studien auch auf verwandte Enzyme und Systeme übertragbar. Zum anderen werden die erarbeiteten Synthesen für die präparativ-organische Chemie nutzbar sein.
