MDM-2 bei glomerulären und interstitiellen Nierenkrankheiten

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Hans-Joachim Anders; Dana Thomasova, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 155180533

Beim Systemischen Lupus Erythematosus (SLE) führen extrazelluläre Kernantigene und die Aktivierung und Proliferation autoreaktiver B- und T-Zellen u.a. zur Lupusnephritis. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass hierbei RNA- und DNA-Autoantigene Toll-like Rezeptor-7 und -9 aktivieren, was die Produktion von Typ I Interferonen und proinflammatorischen Zytokinen verstärkt. Noch unpublizierte Daten ergaben jedoch eine dsDNA-spezifische Aktivierung der Lymphoproliferation via Induktion von murine double minute (MDM)-2, einem Inhibitor des Tumorsuppressors p53. Im Pilotversuch verhinderte MDM-2 Blockade experimentellen SLE und Lupusnephritis. In dem beantragten Projekt werden wir 1. den neuen MDM-2-abhängigen Pathomechanismus des SLE im Tiermodell charakterisieren. Hierbei wird auch evaluiert, ob der MDM-2 Inhibitor Nutlin-3, ein Tumortherapeutikum in klinischer Erprobung, zur Therapie des SLE und der Lupusnephritis geeignet ist, 2. werden wir untersuchen, ob endogene DNA aus sekundärnekrotischen Zellen der Stimulus der MDM-2 Induktion beim SLE ist, und 3. werden wir die Effekte einer therapeutischen MDM-2 Blockade mit Nutlin-3 bei weiteren glomerulären Erkrankungsmodellen testen. Wir hoffen, dass diese Arbeiten die Grundlage für eine therapeutische MDM-2 Blockade bei SLE und Lupusnephritis sowie evt. auch anderer Nierenkrankheiten liefern werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen