Mechanismen der Osmoadaptation von Zellen des Nierenmarkes - Signaltransduktion bei osmotischem Stress
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die durchgeführten Untersuchungen lieferten neue Erkenntnisse bezüglich der Osmoadaptation von Zellen des Nierenmarkes. Ein wesentlicher Befund ist der Nachweis eines auto-/parakrinen Signalweges, der eine Matrix-Metalloproteinase (MMP)-abhängige Freisetzung eines membrangebundenen pro-Epidermal Growth Factor (EGF)-Rezeptor Liganden mit nachfolgender auto-/parakriner EGF-Rezeptor (EGFR)-Aktivierung beinhaltet. Ein vergleichbarer, physiologisch relevanter, Membran-assoziierter "Osmosensing-Komplex" wurde in eukaryontischen Zellen bzw. in vivo bislang nicht identifiziert. Dieser Signalweg fördert das Zellüberleben bei osmotischem Stress maßgeblich durch die verstärkte Expression Genen, die für die zelluläre Osmoadaptation wesentlich sind. Außerdem aktiviert PGE2, welches in einem COX-2-abhängigen Prozess gebildet wird, einen anti-apoptotischen Mechanismus durch Inaktivierung des pro-apoptotischen Proteins BAD. Dies konnte nicht nur in Zellkulturexperimenten, sondern auch anhand geeigneter Knockout-Mausmodelle nachgewiesen werden. Ferner konnten neue Daten hinsichtlich intrazellulärer Ereignisse bei der Regulation von TonEBP/NFAT5 sowie der COX-2 erhoben werden. Beispielsweise konnte demonstriert werden, dass TonEBP/NFAT5 durch Stickoxid negativ reguliert wird, ein Befund, dem erhebliche pathophysiologische Relevanz bei renalen Konzentrierungsdefekten zukommt. Zudem ergaben sich während des Projektverlaufs viel versprechende Fragestellungen für Folgeprojekte, die z.T. bereits begonnen wurden bzw. im Rahmen eines Neuantrages bearbeitet werden sollen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Ectodomain shedding of pro-TGFα is α required for COX-2 induction and cell survival in renal medullary cells exposed to osmotic stress. Am J Physiol 293:C1971-82, 2007
Küper C, Bartels H, Fraek ML, Beck FX, Neuhofer W
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Prostaglandin E2 stimulates expression of osmoprotective genes in MDCK cells and promotes survival under hypertonic conditions. J Physiol 583:287- 297, 2007
Neuhofer W, Fraek ML, Beck FX
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EGF receptor signaling is involved in expression of osmoprotective TonEBP target gene aldose reductase under hypertonic conditions. Am J Physiol 296:F1000-08, 2009
Küper C, Steinert D, Fraek ML, Beck FX, Neuhofer W
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Macrophages regulate salt-dependent volume and blood pressure by a vascular endothelial growth factor-C-dependent buffering mechanism. Nat Med 15:545-52, 2009
Machnik A, Neuhofer W, Jantsch J, Dahlmann A, Tammela T, Beck FX, Müller DN, Derer W, Gross J, Ziomber A, Dietsch P, Wagner H, von Roijen N, Hilgers KF, Alitalo K, Eckardt KU, Luft FC, Kerjaschki D, Titze J
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Nitric oxide decreases expression of osmoprotective genes via direct inhibition of TonEBP transcriptional activity. Pflügers Arch 457:331-43, 2009
Neuhofer W, Fraek ML, Beck FX
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PGE2 potentiates tonicity-induced COX-2 expression in renal medullary cells in a positive feedback loop involving EP2-cAMP- PKA signaling. Am J Physiol 296:C75-87, 2009
Steinert D, Küper C, Bartels H, Beck FX, Neuhofer W
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Cyclooxygenase-2-dependent phosphorylation of the pro-apoptotic protein Bad inhibits tonicity-induced apoptosis in renal medullary cells. Kidney Int 80:938-45, 2011
Küper C, Bartels H, Beck FX, Neuhofer W
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NFAT5 contributes to osmolality-induced MCP-1 expression in mesothelial cells. Mediators Inflamm 513015, 2012
Küper C, Beck FX, Neuhofer W
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Sepsis-induced urinary concentration defect is related to nitric oxide-dependent inactivation of TonEBP/NFAT5, which downregulates renal medullary solute transport proteins and aquaporin-2. Crit Care Med 40:1887-95, 2012
Küper C, Fraek ML, Müller HH, Beck FX, Neuhofer W
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Toll-like receptor 4 activates NF-κB and MAP kinase pathways to regulate expression of proinflammatory COX-2 in renal medullary collecting duct cells. Am J Physiol 302:F38-46, 2012
Küper C, Beck FX, Neuhofer W
