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Mechanismen der Osmoadaptation von Zellen des Nierenmarkes - Signaltransduktion bei osmotischem Stress

Subject Area Anatomy and Physiology
Term from 2005 to 2008
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 15520182
 
Final Report Year 2012

Final Report Abstract

Die durchgeführten Untersuchungen lieferten neue Erkenntnisse bezüglich der Osmoadaptation von Zellen des Nierenmarkes. Ein wesentlicher Befund ist der Nachweis eines auto-/parakrinen Signalweges, der eine Matrix-Metalloproteinase (MMP)-abhängige Freisetzung eines membrangebundenen pro-Epidermal Growth Factor (EGF)-Rezeptor Liganden mit nachfolgender auto-/parakriner EGF-Rezeptor (EGFR)-Aktivierung beinhaltet. Ein vergleichbarer, physiologisch relevanter, Membran-assoziierter "Osmosensing-Komplex" wurde in eukaryontischen Zellen bzw. in vivo bislang nicht identifiziert. Dieser Signalweg fördert das Zellüberleben bei osmotischem Stress maßgeblich durch die verstärkte Expression Genen, die für die zelluläre Osmoadaptation wesentlich sind. Außerdem aktiviert PGE2, welches in einem COX-2-abhängigen Prozess gebildet wird, einen anti-apoptotischen Mechanismus durch Inaktivierung des pro-apoptotischen Proteins BAD. Dies konnte nicht nur in Zellkulturexperimenten, sondern auch anhand geeigneter Knockout-Mausmodelle nachgewiesen werden. Ferner konnten neue Daten hinsichtlich intrazellulärer Ereignisse bei der Regulation von TonEBP/NFAT5 sowie der COX-2 erhoben werden. Beispielsweise konnte demonstriert werden, dass TonEBP/NFAT5 durch Stickoxid negativ reguliert wird, ein Befund, dem erhebliche pathophysiologische Relevanz bei renalen Konzentrierungsdefekten zukommt. Zudem ergaben sich während des Projektverlaufs viel versprechende Fragestellungen für Folgeprojekte, die z.T. bereits begonnen wurden bzw. im Rahmen eines Neuantrages bearbeitet werden sollen.

Publications

  • Ectodomain shedding of pro-TGFα is α required for COX-2 induction and cell survival in renal medullary cells exposed to osmotic stress. Am J Physiol 293:C1971-82, 2007
    Küper C, Bartels H, Fraek ML, Beck FX, Neuhofer W
    (See online at https://dx.doi.org/10.1152/ajpcell.00404.2007)
  • Prostaglandin E2 stimulates expression of osmoprotective genes in MDCK cells and promotes survival under hypertonic conditions. J Physiol 583:287- 297, 2007
    Neuhofer W, Fraek ML, Beck FX
    (See online at https://doi.org/10.1113/jphysiol.2007.135178)
  • EGF receptor signaling is involved in expression of osmoprotective TonEBP target gene aldose reductase under hypertonic conditions. Am J Physiol 296:F1000-08, 2009
    Küper C, Steinert D, Fraek ML, Beck FX, Neuhofer W
    (See online at https://doi.org/10.1152/ajprenal.90402.2008)
  • Macrophages regulate salt-dependent volume and blood pressure by a vascular endothelial growth factor-C-dependent buffering mechanism. Nat Med 15:545-52, 2009
    Machnik A, Neuhofer W, Jantsch J, Dahlmann A, Tammela T, Beck FX, Müller DN, Derer W, Gross J, Ziomber A, Dietsch P, Wagner H, von Roijen N, Hilgers KF, Alitalo K, Eckardt KU, Luft FC, Kerjaschki D, Titze J
    (See online at https://dx.doi.org/10.1038/nm.1960)
  • Nitric oxide decreases expression of osmoprotective genes via direct inhibition of TonEBP transcriptional activity. Pflügers Arch 457:331-43, 2009
    Neuhofer W, Fraek ML, Beck FX
    (See online at https://doi.org/10.1007/s00424-008-0540-3)
  • PGE2 potentiates tonicity-induced COX-2 expression in renal medullary cells in a positive feedback loop involving EP2-cAMP- PKA signaling. Am J Physiol 296:C75-87, 2009
    Steinert D, Küper C, Bartels H, Beck FX, Neuhofer W
    (See online at https://dx.doi.org/10.1152/ajpcell.00024.2008)
  • Cyclooxygenase-2-dependent phosphorylation of the pro-apoptotic protein Bad inhibits tonicity-induced apoptosis in renal medullary cells. Kidney Int 80:938-45, 2011
    Küper C, Bartels H, Beck FX, Neuhofer W
    (See online at https://doi.org/10.1038/ki.2011.199)
  • NFAT5 contributes to osmolality-induced MCP-1 expression in mesothelial cells. Mediators Inflamm 513015, 2012
    Küper C, Beck FX, Neuhofer W
    (See online at https://doi.org/10.1155/2012/513015)
  • Sepsis-induced urinary concentration defect is related to nitric oxide-dependent inactivation of TonEBP/NFAT5, which downregulates renal medullary solute transport proteins and aquaporin-2. Crit Care Med 40:1887-95, 2012
    Küper C, Fraek ML, Müller HH, Beck FX, Neuhofer W
    (See online at https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e31824e1186)
  • Toll-like receptor 4 activates NF-κB and MAP kinase pathways to regulate expression of proinflammatory COX-2 in renal medullary collecting duct cells. Am J Physiol 302:F38-46, 2012
    Küper C, Beck FX, Neuhofer W
    (See online at https://doi.org/10.1152/ajprenal.00590.2010)
 
 

Additional Information

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