Untersuchungen zum cross-talk zwischen IL-6-Typ-Zytokinen und dem Wachstumsfaktor PDGF: die Rolle der SOCS3-Phosphorylierung
Final Report Abstract
Im vorliegenden Projekt sollten cross-talk Ereignisse zwischen dem Wachstumsfaktor platelet-derived growth factor (PDGF) und dem Zytokin Interleukin-6 (IL-6) untersucht werden. Beide Faktoren spielen eine bedeutende Rolle bei Entzündungsreaktionen. Für beide Signalmoleküle wird eine Rolle bei der Pathogenese verschiedener Krebsarten diskutiert. Im Rahmen dieses Projektes wurde ein cross-talk Mechanismus aufgedeckt, bei dem der von IL-6 induzierte negative Feedback-Regulator suppressor of cytokine signalling 3 (SOCS3) bei einen gleichzeitigen oder nachfolgenden Stimulus mit PDGF stark phosphoryliert wird. Es konnte gezeigt werden, dass eine erhöhte STAT-Phosphorylierung mit dieser Phosphorylierung einhergeht, was darauf hindeutet, dass die Funktion von SOCS3 durch die Phosphorylierung verändert wird. Es wurde gezeigt, dass SOCS3 an den PDGF-Rezeptor bindet und sehr wahrscheinlich direkt durch diese Rezeptortyrosinklnase phosphoryliert wird. Eine Konsequenz dieser Phosphorylierung ist die Interaktion mit weiteren Phosphoprotelnen, die eventuell über die E3-Ligase-Funktion von SOCS3 der Degradation zugeführt werden. Im Rahmen der Studie wurde ebenfalls gezeigt, dass der cross-talk zwischen IL-6 und PDGF sich zum Teil drastisch auf die PDGF-regulierte Genexpression auswirkL So unterdrückt eine gleichzeitige Stimulation mit IL-6 die PDGF-abhängige Expression der Entzündungsfaktoren lnterleukin-6. lnterteukin-8 und Tumor Nekrose Faktor. Ferner zeigten sich im cross-talk bezüglich der IL-6 Signaltransduktion eine verstärkte Aktivierung der STAT-Faktoren sowie eine erhöhte Expression STAT-abhängiger Gene. Die hier erhobenen Befunde zeigen die Bedeutung von cross-talk Phänomenen bei Entzündungsvorgängen.
Publications
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Mechanisms of SOCS3 phosphorylation upon interleukin-6 stimulation. Contributions of Src- and receptor-tyrosine kinases. J. Biol. Chem. 2005, 280:31478-31488
Sommer, U., C. Schmid, R. M. Sobota, U. Lehmann, N. J. Stevenson, J. A. Johnston, F. Schaper, P. C. Heinrich, and S. Haan
