Bedeutung der TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand)-induzierten Apoptose für die Ausheilung der Hepatitis C Virusinfektion
Final Report Abstract
Das Hepatitis C Virus (HCV) führt beim Menschen zu einer Leberentzündung (Hepatitis), die in den meisten Fällen chronisch verläuft und nur selten Spontanheilungen zeigt. Moderne Therapien erfordern eine monatelange Kombinations-Medikation auf der Grundlage von Interferon, die z.T. sehr nebenwirkungsreich ist; dennoch führt diese bei vielen Patienten zu keiner Ausheilung. Von großem Interesse ist daher das Verständnis der spontanen, körpereigenen, Viruselimination. In einer vorausgegangenen Arbeit konnten wir zeigen, daß in vitro mit HCV infizierte humane Leberzellen über den Liganden TRAIL via Apoptose eliminiert werden, wohingegen TRAIL in nicht-infizierten Leberzellen zu keinem Zelltod führt. Ziel dieses Projektes war die Analyse der zugrundeliegenden Mechanismen dieses Zelltodes und die Untersuchung unterschiedlicher HCV Genotypen. Bei der Analyse von TRAIL-verwandten Liganden stellten wir überraschenderweise fest, daß CD40 sehr potent die HCV Replikation hemmt, im Gegensatz zu TRAIL ohne Induktion eines Zelltodes. CD40Ligand führt in HCV-infizierten Leberzellen zu einer de-facto „Ausheilung“ der Infektion; infektiöse Virionen werden nicht mehr von den Zellen synthetisiert. Diese Replikationshemmung ist synergistisch mit Interferon-alpha, im Gegensatz zu Interferonen wird jedoch ein anderer Signaltransduktionsweg verwandt; statt des Jak-STAT pathways beruht die CD40Liganden-abhängige antivirale Wirkung auf der Aktivierung des JNK-1/2 pathways. Interessanterweise führt die Ko-Kultivierung von HCV-spezifischen CD8+ T-Zellen mit HCV replizierenden Leberzellen zu einer Hochregulation des CD40Liganden auf den Immunzellen und einer Hemmung der Virusreplikation via CD40. Möglicherweise stellt CD40Ligand/CD40 einen körpereigenen Mechanismus der HCV Elimination dar. Aktuelle Phase-I und Phase-II Studien mit synthetischen CD40Liganden und CD40 Antikörpern zeigen eine gute Verträglichkeit beim Menschen, so daß eventuell ein therapeutischer Einsatz dieser Substanzen zur Therapie der HCV Infektion denkbar ist. Ein weiterer antiviraler Mechanismus wurde von der Arbeitsgruppe Prof. T. Baumert, Strasbourg, Frankreich, entdeckt: eine Hemmung des EGF-Rezeptors verhinderte die Aufnahme und somit Infektion des HCV Virus. Unsere Arbeitsgruppe konnte dabei feststellen, daß die verwandten Inhibitoren nicht die Virusreplikation oder virale Proteinsynthese hemmen.
Publications
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EGFR and EphA2 are host factors for hepatitis C virus entry and possible targets for antiviral therapy. Nat Med. 2011 May;17(5):589-95
Lupberger J, Zeisel MB, Xiao F, Thumann C, Fofana I, Zona L, Davis C, Mee CJ, Turek M, Gorke S, Royer C, Fischer B, Zahid MN, Lavillette D, Fresquet J, Cosset FL, Rothenberg SM, Pietschmann T, Patel AH, Pessaux P, Doffoël M, Raffelsberger W, Poch O, McKeating JA, Brino L, Baumert TF
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Low perforin expression of early differentiated HCV-specific CD8+ T cells limits their hepatotoxic potential. J Hepatol. 2012 Jul;57(1):9-1
Jo J, Bengsch B, Seigel B, Rau SJ, Schmidt J, Bisse E, Aichele P, Aichele U, Joeckel L, Royer C, Sá Ferreira K, Borner C, Baumert TF, Blum HE, Lohmann V, Fischer R, Thimme R
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CD40 inhibits replication of hepatitis C virus in primary human hepatocytes by c-Jun N terminal kinase activation independent from the interferon pathway. Hepatology. 2013 Jan;57(1):23-36
Rau SJ, Hildt E, Himmelsbach K, Thimme R, Wakita T, Blum HE, Fischer R
