Zelltodmechanismen und gliale Veränderungen im Autoimmunen Glaukom und Hypertensions Modell

• Antragstellerin: Professorin Dr. Stephanie Christine Joachim
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 157761286

Das Glaukom, gekennzeichnet durch den progressiven Verlust retinaler Ganglienzellen (RGZ) und deren Axone, zählt zu den häufigsten Erblindungsursachen in Deutschland. Bisher wird es durch Augeninnendrucksenkung behandelt, was zur Verlangsamung der Progression, aber nicht zur Heilung führt. Daher richtet sich der Fokus der Forschung auf die unbekannten Mechanismen des Glaukoms. In den letzten Jahren zeigte sich, dass das Immunsystem bei degenerativen Prozessen eine wichtige Rolle spielt. Auch bei Glaukompatienten wurden Antikörpermuster-Veränderungen, z.B. gegen Hitzeschockproteine, nachgewiesen. Die Bedeutung dieser Veränderungen wird im Antrag erforscht. Im Rahmen des Erstantrags konnte gezeigt werden, dass es im Autoimmunen Glaukom Tiermodell (EAG) nach Immunisierung zur Bildung autoreaktiver Antikörper sowie zu Antikörperablagerungen in der Retina kommt. Als Folge waren RGZ-Verlust und Gliazellaktivierung zu beobachten. Im ersten Teil des Fortsetzungsantrags werden, aufbauend auf diesen Ergebnissen, die RGZ-Zelltodmechanismen im EAG- und im okulären Hypertensions-Modell (OHT-Modell) konkreter ermittelt. Ziel ist ebenfalls zu untersuchen, ob die Gliazellaktivierung oder die Remodellierung von extrazellulären Matrixkomponenten als frühe Indikatoren des Zellverlustes fungieren. Als therapeutischer Ansatz wird im Anschluss die RGZ-Protektion durch eine Blockade von Apoptose-Signalisierungswegen oder immunologischen Prozessen analysiert. Sowohl die Apoptose- als auch die Nekrose- und Autophagie-Kaskade werden im EAG- und OHT-Modell analysiert. Im Vordergrund stehen die Rezeptoren und Caspasen der Apoptosekaskade, die durch die Bindung pro-apoptotischer Zytokine, wie TNF-alpha, aktiviert werden. Es stellt sich die Frage, ob eine Liganden-Rezeptorbindung zur Apoptose führt und ein bestimmter Weg bevorzugt wird. Hierbei könnte eine Autophagozytose, als besonderer Weg des programmierten Zelltodes, eine entscheidende Rolle spielen. Eine okuläre Hypertension führt einen mechanischen Schaden herbei, der nekrotische Prozesse induziert. Diese offenen Fragen zum genauen Hergang des Zelltodes werden im zweiten Teil des Antrags geklärt. Im Erstantrag wurden autoreaktive Antikörper nachgewiesen, daher ist eine Aktivierung der Komplement-Signalkaskade durch diese denkbar. Es werden der klassische, der alternative und der Lektin-vermittelte Weg der Komplement-Signalkaskade untersucht. Beide Tiermodelle werden erstmals kombiniert, um festzustellen, ob die Kombination der Risikofaktoren den Zellverlust erhöht. Sollte sich herausstellen, dass Komplementfaktoren einen Einfluss auf die Progression des RGZ-Verlustes haben, wird im Anschluss eine therapeutische Blockade des Komplementsystems als Möglichkeit der Protektion analysiert. Die Ergebnisse des Folgeantrags werden dazu beitragen die Mechanismen des RGZ-Verlustes beim Glaukom konkreter zu verstehen. Aus diesem Verständnis ergeben sich kausale Arbeitshypothesen zur Behandlung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen