Untersuchungen zum Stellenwert des Notch Signalwegs an der Metastasierung des duktalen Pankreaskarzinoms und seinen Einfluss auf Tumorstammzellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Notch- und JAK2/STAT3 Signalwege spielen eine entscheidende Rolle für die PDAC Karzinogenese. Wir konnten demonstrieren, dass der Gamma-Secretase-Inhibitor (GSI IX) die epitheliale mesenchymale Transition (EMT) und die tumorinitiierenden Zelllen CD44 und EpCAM in vitro und in einem Xenograft Mausmodell beeinflussen kann. Es konnte auch demonstriert werden, dass CD44 bei gastrointestinalen Tumoren einen zusätzlichen Biomarker darstellt. Ferner zeigte sich eine Korrelation zwischen der CD44 Abnahme und dem klinischem / radiologischen / laborchemischen Ansprechen. Eine Kombinationstherapie mit einem Notch- und JAK2/STAT3 Inhibitor (GSI IX + AG490) war den Monotherapien in vitro und in vivo überlegen. In humanen PDAC Gewebe zeigte sich in 50% der Fälle eine Co-Expression beider Signalwege. Die duale Therapie war zwar nicht in der Lage die PDAC Entwicklung mikroskopisch komplett zu inhibieren, führte aber zu einer deutlichen Verkleinerung der Tumore, verhinderte eine Fernmetastasierung, sowie Aszites Entwicklung. Außerdem resultierte die duale Therapie in einem signifikanten Anstieg von Tumorvorstufen im Stadium der „azinar-to-ductal-metaplasia“ (ADMs). Unsere Daten können somit die wichtige Funktion der beiden Tumorsignalwege Notch und JAK2/STAT3 und die Rolle von tumor-initiierenden Zellen während der PDAC Karzinogenese bestärken. Eine duale Pharmakotherapie eignet sich möglicherweise somit als neue Behandlungsoption des humanen PDAC und sollte in klinischen Studien weiter verfolgt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Der Stammzellmarker CD44 korreliert signifikant mit dem in vivo Ansprechen von gastrointestinalen Tumoren. DGVS Leipzig, Deutschland, September 2011
Vindyha Palagani, Mona El Khatib, Till Krech, Michael P. Manns, Nisar P. Malek, Ruben R. Plentz
- Decrease of CD44-positive cells correlates with tumor response to chemotherapy in patients with gastrointestinal cancer. Anticancer Res, 2:123-9; 2012
Palagani V, El Khatib M, Krech T, Manns M, Malek NP, Plentz RR
- Epithelial mesenchymal transition and pancreatic tumor initating CD44+ / EpCAM+ cells are inhibited by -secretase inhibitor IX. PLoS One, 2012;7(10):e46514. Epub 2012 Oct 19
V. Palagani, M. El Khatib, U. Kossatz, P. Bozko, M. R. Müller, M.P. Manns, T. Krech, N.P. Malek, R. R. Plentz
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0046514) - Mesenchymal programming and pancreatic tumor iniating 3 CD44+ / EpCAM+ cells are inhibited by gamma-secretase inhibitor IX. UEGW, Amsterdam, Oktober 2012
V. Palagani, M. El Khatib, U. Kossatz, P. Bozko, M. R. Müller, M.P. Manns, T. Krech, N.P. Malek, R. R. Plentz
- Notch inhibition by Gamma-secretase inhibitor IX attenuates epithelial mesenchymal transition and inhibits pancreatic tumor initiating CD44+/EpCAM+ cells. European Pancreatic Club, Prag, Tschechische Republik, April 2012
Palagani V, El Khatib M, Kossatz U, Przemyslaw B, Müller M, Manns MP, Krech T, Malek NP, Plentz RR
- Combined inhibition of Notch and JAK/STAT is superior to monotherapies and impairs pancreatic cancer progression. Carcinogenesis, 2013 Nov 30. [Epub ahead of print]
Vindhya Palagani, Przemyslaw Bozko, Mona El Khatib, Hanane Belahmer, Bence Sipos, Nisar P. Malek, Ruben R. Plentz
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/carcin/bgt394) - Combined pharmacological inhibition of notch and JAK/STAT pathways effectively suppresse conversion from acinar-ductal metplasia to pancreatic ductal adenocarcinoma ans is superior to monotherapy. European Pancreatic Club, Zürich, Schweiz, Juni 2013
uben Plentz, Vindhya Palagani, Przemyslaw Bozko, Mona El Khatib, Hanane Belhamer, Bence Sipos, Nisar Malek
- Combined suppression of Notch and JAK/STAT impairs pancreatic cancer progression in vitro and in vivo and is superior to monotherapies. UEGW Berlin, Deutschland, Oktober 2013
Palagani V, Bozko P, El Khatib M, Belhamer H, Sipos B, Malek N, Plentz R
