Molekulare und strukturelle Aufklärung der ADP-ribosylierungsabhängigen Aktivierung einer Snf2-ähnlichen Nucleosome Remodeling ATPase

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Gerhard Ladurner, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 158970805

Die Poly-ADP-ribosylierung, eine post-translationale Modifikation von Histonen und Kofaktoren, ist mit der Regulierung von Chromatinstruktur und Gentranskription in Verbindung gebracht worden. Allerdings gibt es noch kaum molekulare Erkenntnisse, die den Zusammenhang zwischen Poly-ADP-ribosylierung und dynamischen Änderungen in Chromatinstruktur oder Transkription aufklären könnten. Das Onkogen ALC1 (‘Amplified in Liver Cancer 1’) enthält eine Macro-Domäne und ist ein Mitglied der SNF2 Superfamilie von ATP-abhängigen ‘Chromatin Remodellern’. ALC1 wird von Poly-(ADP-ribose) Polymerase 1 (PARP1) in der Gegenwart seines Substrates NAD in vitro aktiviert und rekrutiert sehr schnell an Poly-ADP-ribosylierte Stellen in Chromatin in vivo. Im Gegensatz zu anderen SNF2-Enzymen ist ALC1 nicht Bestandteil eines stabilen Multiproteinkomplexes, sondern es interagiert transient mit anderen Proteinen (z.B. PARP1). Wir wollen die Kristallstruktur von ALC1 oder von relevanten ALC1 Domänen/Komplexen lösen und den Mechanismus der PARP1/ADP-ribosylierungsabhängigen Aktivierung der ATPase-aktivität von ALC1 aufklären. Unsere Arbeit verspricht einen neuen und interessanten Zusammenhang zwischen dieser post-translationalen Modifikation und dynamischen Änderungen in der Chromatinstruktur zu erklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen