The regulatory role of cyclin-dependent protein kinases in human cytomegalovirus replication
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Replikation des humanen Cytomegalovirus (HCMV) ist eng mit der Regulation des Zellzyklus bzw. der Aktivität der Cyclin-abhängigen Proteinkinasen (CDKs) verknüpft. In dem vorliegenden Projekt sollten neue Erkenntnisse zur regulatorischen Interaktion zwischen Cyclinen bzw. Cyclin-abhängigen Proteinkinasen mit HCMV-Proteinen gewonnen werden. Fünf wesentliche Befunde wurden erstmals erarbeitet bzw. neu beleuchtet: (i) die Interaktion zwischen dem viralen mRNA-Transportfaktor pUL69 und Cyclin T1 hat aktivierende Konsequenzen für pUL69 und führt mutmasslich zur Bildung von Multiproteinkomplexen, (ii) die Interaktion pUL69-Cyclin T1 ist nicht auf Laborstämme von HCMV beschränkt, sondern ist ein generelles Merkmal der HCMV-Replikation, (iii) neben pUL69 interagiert auch die virale Proteinkinase pUL97 mit Cyclin T1, (iv) der Cyclin T1-Interaktionsbereich in pUL97 umfasst die Aminosäuren 231-280, d.h. er ist mit dem Bereich der pUL97-Dimerisierung/Oligomerisierung identisch und (v) diese Befunde legen die Ausbildung von höheren Cyclin-assoziierten Proteinkomplexen bei der HCMV-Infektion nahe, welche möglicherweise neben den viralen Proteinen pUL97, pUL69 auch CDK(s) und weitere Proteine beinhalten könnten. Die Ergebnisse des Projekts definieren somit eine neue molekulare Grundlage, wie CDK-Aktivitäten während der HCMV-Infektion rekrutiert und für die virale Replikation genutzt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2011). Recruitment of cyclin-dependent kinase 9 to nuclear compartments during cytomegalovirus late replication: importance of an interaction between viral pUL69 and cyclin T1. J. Gen. Virol. 92:1519-1531
Feichtinger, S., Stamminger, T., Müller, R., Graf, L., Klebl, B., Eickhoff, J. & Marschall, M.
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(2012). Specific residues of a conserved domain in the N-terminus of human cytomegalovirus pUL50 protein determine its intranuclear interaction with pUL53. J. Biol. Chem. 287: 24004-24016
Milbradt, M., Auerochs, S., Sevvana, M., Muller, Y.A. Sticht, H. & Marschall, M.
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(2012). The nuclear import of isoforms of the cytomegalovirus kinase pUL97 is mediated by differential activity of NLS1 and NLS2 both acting through classical importin-α binding. J. Gen. Virol. 93: 1756-1768
Webel, R., Solbak, S.M.Ø., Held, C., Milbradt, J., Groß, A., Eichler, J., Wittenberg, T., Jardin, C., Sticht, H., Fossen, T. & Marschall, M.
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(2013) The cyclin-dependent kinase ortholog pUL97 of human cytomegalovirus interacts with cyclins. Viruses 5: 3213-3230
Graf, L., Webel, R., Wagner, S., Hamilton, S.T., Rawlinson, W.D., Sticht, H. & Marschall, M.
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(2013). Profiling of the kinome of cytomegalovirus-infected cells reveals the functional importance of host kinases Aurora A, ABL and AMPK. Antiviral Res. 99: 139-148
Hutterer, C., Wandinger, S.K., Wagner, S., Müller, R., Stamminger, T., Zeitträger, I., Godl, K., Baumgartner, R., Strobl, S. & Marschall, M.
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(2014). Differential properties of three isoforms of cytomegalovirus protein kinase pUL97 affect viral replication and maribavir susceptibility. J. Virol. 88: 4776-4785
Webel, R., Hakki, M., Prichard, M., Rawlinson, W.D., Marschall, M. & Chou, S.
