Entschlüsselung des deregulierten, komplexen Transkriptionsnetzwerks bei der Entstehung von Leukämien bei Kindern mit Down Syndrom

• Antragsteller: Professor Dr. Jan-Henning Cornelius Klusmann
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 159893279

Strukturelle und numerische Aberrationen von Chromosom 21 sind die häufigsten zytogenetischen Veränderungen bei akuten Leukämien im Kindesalter, wobei Kinder mit Down Syndrom (DS; Trisomie 21) ein ungefähr 500-fach gesteigertes Risiko haben, eine myeloische Leukämie (ML-DS) zu entwickeln. Über 95% der Kinder mit ML-DS tragen Mutationen im Gen des hämatopoetischen Transkriptionsfaktors GATA1, die in der Expression des trunkierten GATA1s Proteins resultieren. Gata1s-Mäuse zeigen auch nach Kreuzung mit DS-Mausmodellen keine Entwicklung von Leukämien. Um die Limitation des Gata1s;DS-Mausmodells zu umgehen und Gene zu identifizieren, die zusammen mit Gata1s zur Entwicklung von Leukämien führen, haben wir ein „retroviral insertional mutagenesis“ Screening in den Gata1s mutierten fetalen Ursprungszellen der ML-DS durchgeführt und das erste ML-DS Mausmodell generiert. Die Genexpressionsanalyse dieses Modells hat uns neue Erkenntnisse in die Leukämogenese durch Gata1s gebracht hat. Ziel dieses Projektes ist nun zum Einen, durch funktionelle und genetische Studien den molekulargenetischen Mechanismus der GATA1s Mutation zu klären, und zum Anderen zu untersuchen, wie die identifizierten Gene durch Änderung von Signaltransduktionskaskaden und des Genexpressionsprofils einen genetischen Hintergrund in fetalen hämatopoetischen Zellen schaffen, der –wie die Trisomie 21- eine Transformation durch Gata1s erlaubt. Durch Assoziation der Signaltransduktionskaskaden und Genexpressionsprofile zur Trisomie 21 wollen wir nicht nur wichtige Schritte bei der Entwicklung von Leukämien verstehen, sondern auch neue Einblicke in die Regulation der normalen Hämatopoese gewinnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Beteiligte Personen: Zhe Li, Ph.D.; Dr. Stuart H. Orkin; Professor Dr. Andreas Pich; Professor Dr. Dirk Reinhardt; Professor Dr. Axel Schambach