Deciphering the complex, deregulated transcription network in the development of leukemia in children with Down syndrome
Hematology, Oncology
Final Report Abstract
Die Akkumulation unreifer Megakaryoblasten mit erythroiden Merkmalen, definiert als transiente abnorme Myelopoese (TAM), wird bei etwa 10% aller Neugeborenen mit Down-Syndrom (DS) diagnostiziert. TAM ist durch somatische Mutationen in GATA1 gekennzeichnet, die zur ausschließlichen Expression der kurzen Isoform von GATA1 (GATA1s) führen. Die vorübergehende Natur und das Vorkommen bereits im Uterus implizieren einen fetalen Ursprung von TAM. Die entwicklungsspezifischen Folgen von GATA1-Mutationen in der menschlichen Megakaryopoese und Erythropoese waren jedoch weitgehend unbekannt. Wir haben lentivirales CRISPR-Cas9-Genom-Editing verwendet, um GATA1s- Mutationen in fetalen, neonatalen und adulten hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) zu induzieren. Bei der Einführung in fetale HSPCs verursachte GATA1s die Ansammlung unreifer megakaryozytärer Vorläuferzellen - ein Effekt, der für Zellen der fetalen Ontogenese spezifisch war. Speziell in neonatalen HSPCs löste GATA1s eine vorübergehende Anhäufung unreifer erythroider Vorläuferzellen aus. Zusammengenommen unterstreichen diese Ergebnisse die unterschiedlichen Auswirkungen von GATA1 und GATA1s auf die verschiedenen Entwicklungsstadien der Hämatopoese und helfen, die vorübergehende Natur von TAM zu erklären. Über Protein-Protein-Interaktionsstudien und Charakterisierung des DNA-Bindungsprofils von GATA1/GATA1s sowie nachfolgender funktioneller Untersuchung der spezifischen Bindungspartner konnten wir eine wichtige Ressource erstellen, um die Trisomie 21 assoziierte Leukämogenese zu verstehen. Einen weiteren wichtigen Schritt stellt die Beleuchtung des fetalen transkriptionellen Hintergrunds dar. Durch Erstellung eines globalen Expresssionsatlas des humanen Hämatopoese unter Einbeziehung unterschiedlicher Entwicklungsstadien sowie maligner Zellen von Patienten mit AML konnten wir zeigen, dass Säuglingsleukämien eine fetale Genexpressionssignatur aufweisen. Dies lässt nicht nur Rückschlüsse auf die Leukämogenese sowie den Ursprung der entarteten Zelle zu, sondern zeigt auch spezifische therapeutische Ansatzpunkte auf.
Publications
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