Schutz pankreatischer beta-Zellen vor oxidativem Stress durch Modulation der KATP-Kanäle
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen dieses Forschungsprojekts konnte im Mausmodell gezeigt werden, dass der KATP-Kanalinhibitor Gliclazid bei einer frühzeitigen Gabe dazu in der Lage ist, Langerhans-Inseln vor Funktionsverlust zu schützen. Damit einher geht eine Verminderung der durch Fehlernährung bedingten Adipositas und eine Normalisierung der Plasmainsulinspiegel. Die für diesen Effekt notwendigen Konzentrationen des Sulfonylharnstoffs liegen in einem Bereich, der nicht zu Hypoglykämien führt. Dies bedeutet, dass ein präventiver Einsatz von niedrig dosiertem Gliclazid in frühen Stadien von Typ 2 Diabetes mellitus denkbar ist. Die Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen ergab, dass die allgemeine Betrachtungsweise, hohes Substratangebot führt zu permanent hohen ROS-Konzentrationen und schädigt dadurch die beta-Zellfunktion, pauschal nicht zutrifft. Vielmehr scheinen sich dadurch die Aktivitäten der einzelnen ROS-abbauenden Enzyme so zu verändern, dass die normale Reaktivität der Zellen sogar genau in die andere Richtung gestört werden kann, d.h. für eine adäquate Anpassung der Insulinfreisetzung zu wenig an bestimmten ROS-Spezies generiert wird. Als kritischer Punkt wurde eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen Superoxidradikal-Anion und H2O2 in Richtung des Superoxidradikal-Anions identifiziert. Gliclazid kann diesen negativen, durch Glucose- und Lipidtoxizität vermittelten Effekt verhindern. Eine Steigerung des Einflusses der Superoxiddismutase kann einige aber nicht alle der positiven Gliclazid-Effekte imitieren. Für die protektive Wirkung von Gliclazid ist der Erhalt der mitochondriellen Funktion eine wesentliche Voraussetzung. Durch das Forschungsprojekt wurden darüber hinaus sehr spannende, neue Befunde zur Funktion der mitochondriellen Succinatdehydrogenase (SDH) in beta-Zellen erhalten. Eine Hemmung der Enzymaktivität hat einen mit Glucolipotoxizität vergleichbaren Effekt auf die physiologische ROS-Balance. Die reduzierte Bildung von FADH2 kann nicht durch Reduktionsäquivalente in Form von NAD(P)H ausgeglichen werden und führt zu einer drastischen Beeinträchtigung der Stimulus-Sekretionskaskade. Bei gehemmter SDH ist die Aktivierung der mitochondriellen Atmungsketten durch Glucose um ca. 50 % reduziert. Kinetische Messungen der Insulinfreisetzung weisen nach, dass dadurch vor allem die 2. Phase der Insulinsekretion betroffen ist. Welche Rolle die SDH bei der Pathogenese von Typ 2 Diabetes mellitus spielt, wird in unserer Arbeitsgruppe weiter untersucht. Da der FAD/FADH2-Homöostase nach unseren Befunden eine so gewichtige Rolle für die Regulation der Insulinsekretion zukommt, könnte die Entwicklung von Aktivatoren der SDH möglicherweise eine neue Option zur Verbesserung der beta-Zellfunktion bei Diabetes mellitus darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2009) Suppression of KATP channel activity protects pancreatic beta cells against oxidative stress. J. Clin. Invest. 119:3246-3256
Gier, B., Krippeit-Drews, P., Sheiko, T., Aguilar-Bryan, L., Bryan, J., Düfer, M., Drews, G.
- (2010) Oxidative stress and beta-cell function. Pflügers Arch. 460:703-718
Drews G., Krippeit-Drews P., Düfer M.
- (2011) Rapid functional evaluation of beta-cells by extracellular recording of membrane potential oscillations with microelectrode arrays. Pflügers Arch. 462:835-840
Pfeiffer, T., Kraushaar, U., Düfer, M., Schönecker, S., Haspel, D., Günther, E., Drews, G., Krippeit-Drews P.
- (2012) Role of KATP channels in beta-cell resistance to oxidative stress, Diabetes Obes Metab., 14 Suppl. 3:120-128
Drews, G, Düfer, M.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2012.01644.x) - (2014) Long-term culture and functionality of pancreatic islets monitored using microelectrode arrays. Integr Biol, 6(5):540-544
Schönecker, S., Kraushaar, U., Düfer, M., Sahr, A., Härdtner, C., Guenther, E., Walther, R., Lendeckel, U., Barthlen, W., Krippeit-Drews, P., Drews, G.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1039/c3ib40261d) - (2015) Mitochondrial succinate dehydrogenase is involved in stimulus secretion coupling and endogenous ROS formation in murine beta cells. Diabetologia, 58:1532-1541
Edalat, A., Schulte-Mecklenbeck, P., Bauer, C., Undank, S., Krippeit-Drews, P., Drews, G., Düfer, M.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00125-015-3577-9)
