Einfluss des Zelloberflächenrezeptors RAGE auf die pulmonale Physiologie im Rahmen der Alterung

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Babett Bartling
• Fachliche Zuordnung: Gerontobiologie und Geriatrie ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 160117542

• Erstellungsjahr: 2016

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Im Rahmen des DFG-Forschungsprojektes haben wir uns mit dem primär in der Lunge lokalisierten receptor for advanced glycation end-products, kurz RAGE, beschäftigt. Dazu diente primär das RAGE knockout-Mausmodell. Lungen von RAGE knockout-Mäusen zeigten eine erhöhte Compliance der Lunge. D.h. es muss weniger Atemarbeit geleistet werden, um eine bestimmte Menge Luft einzuatmen. Im Falle eines Emphysems, das ebenfalls mit einer erhöhten Compliance der Lunge einhergeht, führt dies aber auch zu verschlechterten Atemflüssen. Dies konnte wiederum bei den RAGE knockout-Mäusen nicht beobachtet werden bzw. es trat erst moderat im höheren Alter auf. Eine Möglichkeit der Altersveränderungen von biomechanischen Eigenschaften der Lunge könnte die Ansammlung von advanced glycation end-products, kurz AGEs, in der Extrazellularmatrix sein. Diese können durch das Stoffwechselprodukt Methylglyoxal gebildet werden, welches permanent durch den Glukosestoffwechsel intra- und extrazellulär anfällt und durch das Enzym Glyoxalase-1 entsorgt wird. Da die RAGE knockout-Maus eine erhöhte Expression und Aktivität von Glyoxalase-1 aufweist, haben wir hier eine Verbindung zwischen Altersveränderungen von biomechanischen Eigenschaften der Lunge, Methylglyoxal-generierten AGEs und Glyoxalase-1 in Abhängigkeit von RAGE vermutet. Diese Vermutung konnte nicht bestätigt werden, da wir letztlich feststellen mussten, dass nicht wie bisher angenommen die Glyoxalase-1 der Hauptentsorger von Methylglyoxal ist sondern die Niere. Dies blieb auch im hohen Alter der Maus unverändert. Dementsprechend konnten wir auch keine kausale Verbindung zwischen Altersveränderungen von biomechanischen Eigenschaften der Lunge und AGEs identifizieren. Dennoch hat uns diese Erkenntnis zu einem neuen eher nephrologisch orientiertem Forschungsprojekt geführt. Des Weiteren wurde im Projekt der Einfluss von RAGE auf die pulmonalen Gefäße bzw. Gefäßassoziierte Faktoren untersucht. So konnten wir feststellen, dass der RAGE knockout mit einer Vielzahl von Veränderungen einhergeht, zu denen ein erhöhter Gefäßwiderstand der Lungengefäße und eine zumeist verringerte Expression von Endothelzellfaktoren gehört. Dazu zählt auch das Endoglin, welches wichtig für die Gefäßbildung und -dichtigkeit ist, aber auch die Prostazyklin- Synthase, die mit Prostazyklin einen starken Vasodilatator bildet. Einen offensichtlichen Einfluss des Alters gab es aber nicht. Funktionellen Studien am Model der Hypoxie-vermittelten pulmonalen Vasokonstriktion haben dann unter akuter Hypoxie keine RAGE-abhängigen Differenzen in der pulmonalen Vasokonstriktion festgestellt hatten. Es konnte aber eine verlängerte Phase der Vasodilatation nach akuter Konstriktion der Gefäße unter Hypoxie gezeigt werden. Ob hierbei die Prostazyklin-Synthase einer Rolle spielt, muss noch gezeigt werden. RAGE-abhängige Analysen von isolierten und kultivierten pulmonalen Endothelzellen waren in diesem Zusammenhang nur teilweise möglich, da in vitro die Endothelzellen ihre zellbiologischen Eigenschaften verlieren. Insgesamt hat uns das Projekt offene Fragen entsprechend dem Titel „Einfluss des Zelloberflächenrezeptors RAGE auf die pulmonale Physiologie im Rahmen der Alterung“ eher nicht beantworten können, dafür aber neue Forschungsansätze aufgezeigt.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• The receptor for advanced glycation end-products supports lung tissue biomechanics. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 305 (2013) L491-500
  Al-Robaiy S, Weber B, Simm A, Diez C, Rolewska P, Silber RE, Bartling B
  
• Microarray-based gene expression profiling suggests adaptation of lung epithelial cells subjected to chronic cyclic strain. Cell Physiol Biochem 33 (2014) 1452-1466
  Weber B, Bader N, Lehnich H, Simm A, Silber RE, Bartling B
  
• Physiological parameters of the isolated perfused mouse lung and their dependency on age. J Cell Biotech 1 (2015) 3-14
  Al-Robaiy S, Hiebl B, Simm A, Silber RE, Bartling B
  
• Protein glycation - Between tissue aging and protection. Exp Gerontol 68 (2015) 71-75
  Simm A, Müller B, Nass N, Hofmann B, Bushnaq H, Silber RE, Bartling B
  
• Sex-related differences in the wheel-running activity of mice decline with increasing age. Experimental Gerontology, Volume 87, Part B, January 2017, Pages 139-147
  Bartling B, Al-Robaiy S, Lehnich H, Binder L, Hiebl B, Simm A