DIE BEDEUTUNG DER HER4 REZEPTOR-TYROSIN-KINASE FÜR DIE SENSITIVITÄT VON MAMMAKARZINOMZELLEN GEGENÜBER TARGET-SPEZIFISCHER ANTI-HER2 UND ENDOKRINER THERAPIE
Final Report Abstract
Die Expression der Her4-Rezeptor-Tyrosin-Kinase (RTK) auf Mammakarzinomzellen wirkt sich unabhängig von einer differentiellen Expression von JM-a/CYT1 und JMa-CYT2 Isoformen günstig auf den Krankheitsverlauf von sog. triple-negativen (OS), als auch von Her2-positiven Patientinnen (EFS) aus. Der prognostisch günstige Effekt einer Her4-Expression kommt im Kollektiv der Her2-positiven verstärkt zum Tragen, wenn die Tumorzellen zusätzlich Östrogen-Rezeptor positiv sind. Der Her4-Rezeptor hat aber wohl nicht nur eine prognostische Bedeutung, sondern hat auch Einfluß auf die Effektivität einer endokrinen Zellbehandlung: Ein Her4-Rezeptor knock-down verstärkt die Sensitivität von ZR75.1 Zellen gegenüber einer Zellbehandlung mit Lapatinib und vor allem einer Behandlung mit Tamoxifen in signifikanter Weise. Als Koaktivator stimuliert die intrazelluläre Domäne des Her4-Rezeptors vermutlich die Aktivität de Steroidrezeptors und wirkt kompetetiv zu einer Tamoxifen-Behandlung. Ein Her4-Rezeptor knock-down verringert diesen kompetetiven Effekt, so daß der Östrogenantagonist effektiver mit dem Östrogenrezeptor wechselwirken, und so verstärkt seine inhibitorische Wirkung entfalten kann. Ein Her4-Rezeptor knock-in bei Mammakarzinomzellen, die den Her2-Rezeptor aufgrund einer Genamplifikation überexprimieren (BT474), zeigt hingegen keinen meßbaren Effekt hinsichtlich des Tumorzellwachstums. Die onkogene Abhängigkeit vom Her2-Rezeptor ist in diesen Zellen offensichtlich so dominant, daß keine Wirkung eines niedrig oder moderat koexprimierten Her4-Rezeptors entfaltet. Genausowenig wird die Effektivität eines anti-Her2 Targeting oder die einer endokrinen Zellbehandlung von BT474 Zellen durch einen Her4-Rezeptor knock-in moduliert. Unsere retrospektiven Studien haben gezeigt, daß eine Her4-Rezeptorexpression, ähnlich wie eine Östrogenrezeptorexpression, mit einem günstigeren Krankheitsverlauf von Mammakarzinompatientinnen assoziiert ist. Somit kann der Her4-Rezeptor, ganz anders als wie die verwandten RTK Her1, 2 und 3, als positiver, prognostischer Biomarker gewertet werden, dessen Wirkung sich offensichtlich bei höherem Differenzierungsgrad und besonders im Zusammenspiel mit dem Östrogenrezeptor entfaltet. Funktionelle Untersuchungen in-vitro haben gezeigt, daß bei einer moderaten Her2-Expression (ZR75.1) ein Her4-Rezeptor knock-down ein verbessertes Ansprechen auf eine anti-Her2 Zellbehandlung mit dem dualen Tyrosinkinase-Inhibitor Lapatinib ermöglicht, vor allem aber zu einer verstärkten Inhibition der Zellproliferation bei endokriner Zellbehandlung mit dem Östrogenrezepor-Antagonisten Tamoxifen führt. Die Daten dieser Projektarbeit zeigen, daß dem Her4-Rezeptor ohne Berücksichtigung der Therapiemodalität ein anderer Stellenwert zukommt (die Her4-Expression ist prognostisch günstig), als unter Antigen-spezifischem Zell-Behandlung (prädiktiver Wert: ein Her4 k.o. erhöht die Sensitivität gegenüber inhibitorischer Zellbehandlung). Um zu klären, wie Her4 im individuellen Therapieansatz berücksichtigt und nutzbar gemacht werden kann, sind anknüpfend an diese Projektarbeit ergänzende Untersuchungen in einem geeignetem Tiermodell (z. B. der humanisierten Tumormaus) zur Bedeutung einer Her4-Expression und einem anti-Her4 Targeting vorgesehen.
