KFO 247:  Tiefe Hirnstimulation: Wirkmechanismus, Kortex-Basalganglien - Physiologie und Therapieoptimierung

• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 160506045

• Erstellungsjahr: 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Tiefe Hirnstimulation (THS) hat die Therapieoptionen für Patienten mit schweren Bewegungsstörungen in der Neurologie revolutioniert. Mittels THS können langfristig und effektiv motorische Symptome wie Tremor, Bradykinese und Dystonie behandelt werden. Um eine breite Anwendung der Neuromodulation über die Bewegungsstörungen hinaus zu ermöglichen und Nebenwirkungen der Therapie zu vermeiden, müssen die pathophysiologischen Grundlagen und der Wirkmechansimus der Methode besser verstanden werden. Ziel der klinischen Forschergruppe (KFO) 247 war es, durch den Zusammenschluss von Medizinern und Grundlagenwissenschaftlern mit einem breiten, interdisziplinären Forschungsansatz den Wirkmechanismus der THS zu erforschen und so langfristig die Therapie von Hirnerkrankungen zu verbessern. Hauptfokus lag hierbei auf dem experimentellen systemphysiologischen Ansatz der Erforschung physiologischer Netzwerkaktivität und deren pathologischer Veränderungen bei Bewegungsstörungen sowie ihrer Modulation durch THS. Ebenso sollten neue THS Zielgebiete in zwei klinischen Studien evaluiert werden. In der ersten Antragsperiode konnte der Zusammenhang zwischen oszillatorischer Aktivität in den Basalganglien und dem Auftreten von motorischen und nicht-motorischen Symptomen im Parkinsonmodell der Ratte (P2) und beim Menschen (P3, P4, P5, P6) sowie deren topische Zuordnung in den THS Zielgebieten durch Kombination mit innovativen Bildgebungsmethoden (P8) weiter definiert werden. Hierbei sind in projektübergreifender Kooperation mehrere hochrangige Publikationen entstanden. Darüber hinaus wurde die erste deutsche Studie zur THS bei Depression erfolgreich durchgeführt (P10) und parallel dazu erste Forschungsergebnisse zur Rolle oszillatorischer Aktivität bei Depression beschrieben, die mit dem Ausmass der depressiven Symptomatik korrelierte. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurde in der zweiten Förderperiode der Fokus auf Untersuchungen zur Optimierung der THS-Effekte bei gleichzeitiger Reduktion der Nebenwirkungen gelegt. Die Erweiterung des Methodenspektrums mit paralleler Aufzeichnung von MEG und LFP Aktivität (P5) und Langzeitmessungen mit THS-Geräten zur chronischen Signalabtastung (PC+S, P12) erlaubte eine innovative Netzwerkanalyse zum pathophysiologischen Verständnis kortiko-subkortikaler Schleifen beim Menschen. Entscheidende Entwicklung in der KFO war die neue Methode der Elektrodenlokalisation mittels einer semi-automatisierten Software. In Kooperation mit Havard hat sich so ein komplett neuer Zugang zu konnektom-basierter Netzwerkanalyse erschlossen. Im tierexperimentellen Ansatz konnte die Analyse GABAerger kortikaler Interaktion im Slice-Präparat etabliert werden (P11). Die wissenschaftlichen Ergebnisse der KFO wurden in einem zweitägigen internationalen Symposium im Dezember 2016 präsentiert und diskutiert. Die Verortung der KFO247 an der Klinik für Neurologie hat zu einer Stärkung des Bereiches Bewegungsstörungen an der Charité mit hoher internationaler Sichtbarkeit geführt. Ein erweiterter Forschungsansatz der KFO soll in der geplanten SFB Transregio Initiative mit der Universität Würzburg fortgesetzt werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Modulation of subthalamic alpha activity to emotional stimuli correlates with depressive symptoms in Parkinson's disease. Mov Disord, 2011; 26(3):477-83
  Huebl J, Schoenecker T, Siegert S, Brücke C, Schneider GH, Kupsch A, Yarrow K, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/mds.23515)
• Long-range temporal correlations in the subthalamic nucleus of patients with Parkinson’s Disease. European Journal of Neuroscience, 2012; 36(6):2812–2821
  Hohlefeld FU, Huebl J, Huchzermeyer C, Schneider G-H, Schönecker T, Kühn AA, Curio G, Nikulin VV
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2012.08198.x)
• Antidepressant effects after short-term and chronic stimulation of the subgenual cingulate gyrus in treatment-resistant depression. Exp Neurol, 2013; 249:160-8
  Merkl A, Schneider GH, Schönecker T, Aust S, Kühl KP, Kupsch A, Kühn AA, Bajbouj M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2013.08.017)
• Functional and effective connectivity in subthalamic local field potential recordings of patients with Parkinson’s Disease. Neuroscience, 2013; 250:320–332
  Hohlefeld FU, Huchzermeyer C, Huebl J, Schneider GH, Nolte G, Brücke C, Schönecker T, Kühn AA, Curio G, Nikulin VV
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2013.07.028)
• High frequency stimulation of the subthalamic nucleus leads to presynaptic GABA(B)-dependent depression of subthalamo-nigral afferents. PLoS One, 2013; 8:e82191
  Dvorzhak A, Gertler C, Harnack D, Grantyn R
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082191)
• Intact Lexicon Running Slowly - Prolonged Response Latencies in Patients with Subthalamic DBS and Verbal Fluency Deficits. Plos One, 2013; 8:e79247
  Ehlen F, Krugel LK, Vonberg I, Schoenecker T, Kühn AA, Klostermann F
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0079247)
• Modulation of cortical neural dynamics during thalamic deep brain stimulation in patients with essential tremor. Neuroreport, 2013; 24:751-756
  Hohlefeld FU, Ehlen F, Krugel LK, Kühn AA, Curio G, Klostermann F, Nikulin VV
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1097/wnr.0b013e328364c1a1)
• Reduction of influence of task difficulty on perceptual decision making by STN deep brain stimulation. Curr Biol, 2013; 23(17):1681-4
  Green N, Bogacz R, Huebl J, Beyer AK, Kühn AA, Heekeren HR
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cub.2013.07.001)
• Brain tissue properties differentiate between motor and limbic basal ganglia circuits. Hum Brain Mapp, 2014; 35(10):5083-92
  Accolla EA, Dukart J, Helms G, Weiskopf N, Kherif F, Lutti A, Chowdhury R, Hetzer S, Haynes JD, Kühn AA, Draganski B
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hbm.22533)
• Deep brain stimulation suppresses pallidal low frequency activity in patients with phasic dystonic movements. Brain, 2014; 137(Pt 11):3012-3024
  Barow E, Neumann WJ, Brücke C, Huebl J, Horn A, Brown P, Krauss JK, Schneider GH, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1093/brain/awu258)
• Different patterns of local field potentials from limbic DBS targets in patients with major depressive and obsessive compulsive disorder. Mol Psychiatry, 2014; 19(11):1186-92
  Neumann WJ, Huebl J, Brücke C, Gabriëls L, Bajbouj M, Merkl A, Schneider GH, Nuttin B, Brown P, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/mp.2014.2)
• Differential impact of thalamic versus subthalamic deep brain stimulation on lexical processing. Neuropsychologia, 2014; 63:175-184
  Krugel LK, Ehlen F, Tiedt HO, Kühn AA, Klostermann F
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.neuropsychologia.2014.08.032)
• Encoding of sequence boundaries in the subthalamic nucleus of patients with Parkinson's disease. Brain. 2014; 137: 2715-2730
  Herrojo Ruiz M, Rusconi M, Brücke C, Haynes JD, Schönecker T, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1093/brain/awu191)
• Interhemispheric functional interactions between the subthalamic nuclei of patients with Parkinson’s disease. European Journal of Neuroscience, 2014; 40(8):3273–3283
  Hohlefeld FU, Huchzermeyer C, Huebl J, Schneider GH, Brücke C, Schönecker T, Kühn AA, Curio G, Nikulin VV
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1111/ejn.12686)
• Oscillatory subthalamic nucleus activity is modulated by dopamine during emotional processing in Parkinson's disease. Cortex, 2014; 60:69-81
  Huebl J, Spitzer B, Brücke C, Schönecker T, Kupsch A, Alesch F, Schneider GH, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cortex.2014.02.019)
• Altered local field potential activity and serotonergic neurotransmission are further characteristics of the Flinders sensitive line rat model of depression. Behav Brain Res, 2015; 291: 299-305
  Voget M, Rummel J, Avchalumov Y, Sohr R, Haumesser JK, Rea E, Mathe AA, Hadar R, van Riesen C, Winter C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.bbr.2015.05.027)
• Correlation between Cortical and Subcortical Neural Dynamics on Multiple Time Scales in Parkinson's Disease. Neuroscience, 2015; 298:145-160
  Hohlefeld FU, Ehlen F, Tiedt HO, Krugel LK, Horn A, Kühn AA, Curio G, Klostermann F, Nikulin VV
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.04.013)
• Corticopallidal oscillatory connectivity in patients with dystonia. Brain, 2015; 138(Pt 7):1894-906
  Neumann WJ, Jha A, Bock A, Huebl J, Horn A, Schneider GH, Sander TH, Litvak V, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1093/brain/awv109)
• Differential contributions of the globus pallidus and ventral thalamus to stimulus-response learning in humans. NeuroImage, 2015; 122:233–245
  Schroll H, Horn A, Gröschel C, Brücke C, Lütjens G, Schneider GH, Krauss JK, Kühn AA, Hamker FH
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2015.07.061)
• Lead-DBS: A toolbox for deep brain stimulation electrode localizations and visualizations. NeuroImage, 2015; 107:127-135
  Horn A, Kühn, AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2014.12.002)
• Long-term effect on dystonia after pallidal deep brain stimulation (DBS) in three members of a family with a THAP1 mutation. Journal of Neurology, 2015; 262(12):2739–2744
  Krause P, Brüggemann N, Völzmann S, Horn A, Kupsch A, Schneider GH, Lohmann K, Kühn A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00415-015-7908-z)
• Pathological gamma oscillations, impaired dopamine release, synapse loss and reduced dynamic range of unitary glutamatergic synaptic transmission in the striatum of hypokinetic Q175 Huntington mice. Neurosci, 2015; 311:519-538
  Rothe T, Deliano M, Wojtowicz AM, Dvorzhak A, Harnack D, Paul S, Vagner T, Melnick I, Stark H, Grantyn R
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.10.039)
• Basal ganglia dysfunctions in movement disorders: What can be learned from computational simulations. Movement Disorders, 2016; 31:1591-1601
  Schroll, H., Hamker, FH
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/mds.26719)
• Brain networks modulated by subthalamic nucleus deep brain stimulation. Brain, 2016; 139:2503-2515
  Accolla EA, Herrojo Ruiz M, Horn A, Schneider GH, Schmitz-Hübsch T, Draganski B, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1093/brain/aww182)
• Deep brain stimulation of the posterior gyrus rectus region for treatment resistant depression. J Affect Disord, 2016; 194:33-7
  Accolla EA, Aust S, Merkl A, Schneider GH, Kühn AA, Bajbouj M, Draganski B.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jad.2016.01.022)
• Modulation of Beta-Band Activity in the Subgenual Anterior Cingulate Cortex during Emotional Empathy in Treatment-Resistant Depression. Cereb Cortex, 2016; 26(6):2626-38
  Merkl A, Neumann WJ, Huebl J, Aust S, Horn A, Krauss JK, Dziobek I, Kuhn J, Schneider GH, Bajbouj M, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1093/cercor/bhv100)
• Processing of emotional stimuli is reflected by modulations of beta band activity in the subgenual anterior cingulate cortex in patients with treatment resistant depression. Soc Cogn Affect Neurosci, 2016; 11(8):1290-8
  Huebl J, Brücke C, Merkl A, Bajbouj M, Schneider GH, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1093/scan/nsw038)
• Rats overexpressing the dopamine transporter display behavioral and neurobiological abnormalities with relevance to repetitive disorders. Sci Rep, 2016; 6: 39145
  Hadar R, Edemann-Callesen H, Reinel C, Wieske F, Voget M, Popova E, Sohr R, Avchalumov Y, Priller J, van Riesen C., Puls I, Bader M, Winter C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/srep39145)
• Subthalamic synchronized oscillatory activity correlates with motor impairment in patients with Parkinson’s disease. Movement Disorders, 2016; 31(11):1748-1751
  Neumann W-J, Degen K, Schneider G-H, Brücke C, Huebl J, Brown P, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/mds.26759)
• A localized pallidal physiomarker in cervical dystonia. Ann Neurol, 2017; 82(6):912-924
  Neumann WJ, Horn A, Ewert S, Huebl J, Brücke C, Slentz C, Schneider GH, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ana.25095)
• Connectivity Predicts deep brain stimulation outcome in Parkinson disease. Ann Neurol, 2017; 82(1):67-78
  Horn A, Reich M, Vorwerk J, Li N, Wenzel G, Fang Q, Schmitz-Hübsch T, Nickl R, Kupsch A, Volkmann J, Kühn AA, Fox MD
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ana.24974)
• Deep brain stimulation of the subcallosal cingulate gyrus in patients with treatment-resistant depression_ A double-blinded randomized controlled study and long-term follow-up in eight patients. J Affect Disord, 2017; 227:521–529
  Merkl A, Aust S, Schneider GH, Visser-Vandewalle V, Horn A, Kühn AA, Kuhn J, Bajbouj M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jad.2017.11.024)
• Differential effects of levodopa and apomorphine on neuronal population oscillations in the cortico-basal ganglia loop circuit in vivo in experimental parkinsonism. Exp Neurol, 2017; 298(Pt A):122-133
  Kuhn J, Haumesser JK, Beck, MH., Altschuler J, Kühn AA, Nikulin VV, van Riesen C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2017.09.005)
• Long term correlation of subthalamic beta band activity with motor impairment in patients with Parkinson's disease. Clinical Neurophysiology, 2017; 128(11):2286-2291
  Neumann W-J, Staub-Bartelt F, Horn A, Schanda J, Schneider G-H, Brown P, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.clinph.2017.08.028)
• Neural correlates of lexical decisions in Parkinson's Disease revealed with multivariate extraction of cortico-subthalamic interactions. Clinical Neurophysiology, 2017; 128(4):538–548
  Hohlefeld FU, Ewald A, Ehlen F, Tiedt HO, Horn A, Kühn AA, Curio G, Klostermann F, Nikulin VV
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.clinph.2016.12.026)
• Reply: Oscillatory coupling of the subthalamic nucleus in obsessive compulsive disorder. Brain, 2017; 140(9):e57–e57
  Accolla EA, Horn A, Herrojo Ruiz M, Neumann W-J, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1093/brain/awx165)
• Subcortical roles in lexical task processing: Inferences from thalamic and subthalamic event-related potentials. Hum Brain Mapp, 2017; 38(1):370-383
  Tiedt HO, Ehlen F, Krugel LK, Horn A, Kühn AA, Klostermann F
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hbm.23366)
• Subthalamic beta power dynamics reflect bradykinesia in Parkinson’s disease months after neurostimulator implantation. Movement Disorders, 2017; 32(8):1183-1190
  Steiner L, Neumann W-J, Staub-Bartelt F, Herz DM, Tan H, Pogosyan A, Kühn AA, Brown P
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/mds.27068)
• Subthalamic beta power-Unified Parkinson's disease rating scale III correlations require akinetic symptoms. Mov Disord, 2017; 32(1):175-176
  Neumann WJ, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/mds.26858)
• Subthalamic nucleus stimulation impairs emotional conflict adaptation in Parkinson's disease. Soc Cogn Affect Neurosci, 2017; 12(10):1594-1604
  Irmen F, Huebl J, Schroll H, Brücke C, Schneider GH, Hamker FH, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1093/scan/nsx090)
• The maximized imaginary part of coherency shows the involvement of cortico-subthalamic neural interactions in lexical decisions of patients with Parkinson’s disease. Clinical Neurophysiology
  Hohlefeld FU, Ewald A, Ehlen F, Tiedt HO, Horn A, Kühn AA, Curio G, Klostermann F, Nikulin VV
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.clinph.2016.12.026)
• Toward an electrophysiological “sweet spot” for deep brain stimulation in the subthalamic nucleus. Human Brain Mapping, 2017; 38(7):3377-3390
  Horn A, Neumann W-J, Degen K, Schneider G-H, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hbm.23594)
• Dopamine-dependent scaling of subthalamic gamma bursts with movement velocity in patients with Parkinson's disease. Elife, 2018; 7:pii:e31895
  Lofredi R, Neumann WJ, Bock A, Horn A, Huebl J, Siegert S, Schneider GH, Krauss JK, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.7554/elife.31895)
• Early neuromodulation prevents the development of brain and behavioral abnormalities in a rodent model of schizophrenia. Molecular Psychiatry, 2018; 23(4):943-951
  Hadar R, Bikovsky L, Soto-Montenegro ML, Schimke J, Maier P, Ewing S, Voget M, Wieske F, Götz T, Desco M, Hamani C, Pascau J, Weiner I, Winter C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/mp.2017.52)
• Functional segregation of basal ganglia pathways in Parkinson's disease. Brain, 2018; 141(9):2655-2669
  Neumann WJ, Schroll H, de Almeida Marcelino AL, Horn A, Ewert S, Irmen F, Krause P, Schneider GH, Hamker F, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1093/brain/awy206)
• Pallidal and thalamic neural oscillatory patterns in Tourette's syndrome. Ann Neurol, 2018; 84(4):505-514
  Neumann WJ, Huebl J, Brücke C, Lofredi R, Horn A, Saryyeva A, Müller-Vahl K, Krauss JK, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ana.25311)
• Reinforcement magnitudes modulate subthalamic beta band activity in patients with Parkinson’s disease. Scientific Reports, 2018; 8(1):8621
  Schroll H, Horn A, Runge J, Lipp A, Schneider GH, Krauss JK, Hamker FH, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41598-018-26887-3)
• Sensorimotor subthalamic stimulation restores risk-reward trade-off in Parkinson's disease. Movement Disorders, 2018; 368(Suppl C):610–11
  Irmen F, Horn A, Meder D, Neumann WJ, Plettig P, Schneider GH, Siebner HR, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/mds.27576)
• Connectivity and dynamics underlying synaptic control of the Subthalamic Nucleus. J Neurosci, 2019; 39(13):2470-2481
  Steiner, LA, Barreda Tomás, FJ, Planert, H, Alle, H, Vida, I, Geiger, JRP
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1523/jneurosci.1642-18.2019)
• Connectivity profile predictive of effective deep brain stimulation in obsessive compulsive disorder. Biological Psychiatry, 2019; 85(9):735-743
  Baldermann JC, Melzer C, Zapf A, Kohl S, Timmermann L, Tittgemeyer M, Huys D, Visser-Vandewalle V, Kühn AA, Horn A, Kuhn J
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2018.12.019)
• Lead-DBS v2: Towards a comprehensive pipeline for deep brain stimulation imaging. NeuroImage, 2019; 184:293–316
  Horn A, Li N, Dembek TA, Kappel A, Boulay C, Ewert S, Tietze A, Husch A, Perera T, Neumann WJ, Reisert M, Si H, Oostenveld R, Rorden C, Yeh FC, Fang Q, Herrington TM, Vorwerk J, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2018.08.068)
• Pallidal beta bursts in Parkinson's disease and dystonia. Mov Disord, 2019; 34(3):420-424
  Lofredi R, Neumann WJ, Brücke C, Huebl J, Krauss JK, Schneider GH, Kühn AA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/mds.27524)
• Prevention of schizophrenia deficits via non-invasive adolescent frontal cortex stimulation in rats. Mol Psychiatry. 2019
  Hadar R, Winter R, Edemann-Callesen H, Wieske F, Habelt B, Khadka N, Felgel-Farnholz V, Barroeta- Hlusicka E, Reis J, Tatarau CA, Funke K, Fritsch B, Bernhardt N, Bikson M, Nitsche MA, Winter C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41380-019-0356-x)