Urokinaserezeptor in intrazellulärer Proteolyse: die Rolle der DNA-Schadensantwort in Krebs und vaskulärem Altern

• Antragstellerin: Dr. Yulia Kiyan
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 160650722

Das Projekt befasst sich mit der Rolle der multifunktionalen Urokinase (uPA) /des Urokinase-Rezeptor (uPAR)-Systems in zellulären Antworten auf die DNA-Schäden und in der DNA-Reparatur bei der vaskulären Alterung und Krebs. Unsere neuesten Ergebnisse, die größtenteils durch das laufende DFG-Projekt unterstützt werden, haben eine neue Funktion von uPAR in diesen Prozessen gezeigt. Wir haben demonstriert, dass uPAR-Mangel zu verminderter proteasomaler Aktivität im Gewebe von uPAR-/-Mäusen führt. Wir zeigten weiter, dass uPAR die spezifische Ubiquitinierung und proteasomale Degradierung der Proteine, die das funktionelle Verhalten der Zellen bestimmen, vermittelt. Wir stellen Beweise zur Verfügung, dass uPAR das Ubiquitin-Proteasomale System (UPS) zur Regelung von Zellaltern, DNA-Schaden-Antwort (DDR) und DNA-Reparatur verwendet. Es ist besonders wichtig, dass diese Mechnismen Zelltyp-unabhängig sind. Keine dieser Beobachtungen ist bis jetzt beschrieben worden.Neue Studien haben offenbart, dass UPS notwendig ist, um eine Zellantwort auf den DNA-Schaden zu koordinieren. Obwohl Daten, die aus genetischen, biochemischen und biologischen Verfahren kommen, das UPS als ein Hauptelement in der DDR beweisen, bleiben die zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen weniger erforscht. Unsere Ergebnisse klassifizieren den uPAR als einen wichtigen UPS-Regulator, und geben die ersten Vorstellungen von uPAR-geleiteten Pfaden. Sie weisen auf die Beteiligung der Proteinkinase c-Abl, der Proteinphosphatase SHP-2, den Telomeric-Repeat-Binding Faktor TRF2, und die 26 S-Proteasomale Subunit Rpn7 hin. Unsere neuen durch Massenspektrometrie-Analyse gewonnenen Daten deuten weitere Kandidaten, die mit uPAR-zusammenhängender intrazellulärer Proteolyse beschäftigt sind, an. Das Verständnis dieser molekularen Mechanismen und ihrer Relevanz zu DNA-Schaden-abhängigen Krankheiten wie Krebs und Gefäßalterung ist das Hauptziel des Vohabens.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen