Untersuchung der Expression und Regulation von tubulären Transportsystemen in der Niere während experimenteller Sepsis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das vorliegende Projekt griff die eigenen Vorarbeiten, in denen eine zytokininduzierte Reduktion der Expression tubulärer Transportsysteme und konsekutiv der Tubulusfunktion mit Auslösung eines Nierenversagens gezeigt werden konnte, wieder auf. Die zentrale Fragestellung war nun über welche molekularen Signalwege proinflammatorische Zytokine die Expression renal tubulärer Transportsysteme auf Transkriptions- und Translationsebene hemmen und ob es durch Unterbindung der Expression spezifischer, in den Vorexperimenten identifizierter Zielsequenzen oder übergeordneter Transkriptionsfaktoren möglich ist, die Regulation tubulärer Transportsysteme während Sepsis positiv zu beeinflussen. Zum einen konnte demonstriert werden, dass proinflammatorische Zytokine wie TNF-α, IL-1β und IFN-γ über eine Inhibition der Promotoraktivität des ROMK die Gen- und Proteinexpression dieses tubulären Transportsystems beeinflussen. Zum anderen konnte in vivo und in vitro gezeigt werden, dass durch spezifische Gensequenzausschaltung von MAP Kinasen wie p38 MAP Kinase, JNK und ERK sowie des Transkriptionsfaktors NF-kB die in der Sepsis freigesetzten Zytokine signifikant supprimiert werden können und parallel dazu die Sepsis-induzierte Reduktion der Gen- als auch Proteinexpression abgeschwächt wird. Diese Ergebnisse können aber nicht durch transkriptionelle Effekte der MAP Kinase- und NF-kB-Blockade auf den ROMK Promotor gewertet werden, da eine selektive Ausschaltung dieser Sequenzen in vitro keine Promotoraktivitätsänderungen ergab. Weitere Versuche konnten aber zeigen, dass MAP die Kinase- und NF-kB Inhibition indirekt über die Abschwächung des systemischen proinflammatorischen Zytokinrelease die ROMK Expression beeinflusst. Daraus ergibt sich eine attraktive Option mittels spezifischer MAP Kinase oder NF-kB Blockade die sepsis-induzierte tubuläre Nierenschädigung zu verhindern.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Blockade of multiple but not single cytokines abrogates downregulation of angiotensin II type-1 receptors and anticipates septic shock. Cytokine. 2010;49(1):30-8
Schmidt C, Höcherl K, Kurt B, Moritz S, Kurtz A, Bucher M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cyto.2009.10.006) - NF-KB-mediated inverse regulation of fractalkine and CX3CR1 during CLP-induced sepsis. Cytokine. 2013;61(1):97-103
Raspé C, Höcherl K, Rath S, Sauvant C, Bucher M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cyto.2012.08.034)
