Bedeutung von Spink6 bei der Gewebskallikrein-vermittelten epidermalen Desquamation und Entzündungsreaktion

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Ulf Meyer-Hoffert, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 161692752

Proteasen der "Kallikrein-related Peptidasen" (KLK)-Familie sind maßgeblich an der Desquamation gesunder Haut durch die Spaltung von desmosomalen Proteinen beteiligt. Ihre Aktivität wird durch unterschiedliche Mechanismen wie u.a. durch spezifische Inhibitoren, reguliert. Eine Störung dieser Regulation kann zu schweren entzündlichen Hauterkrankungen wie dem Netherton Syndrom führen. Beim Netherton Syndrom fehlt der KLK-spezifische Inhibitor LEKTI (lymphoepithelial inhibitor of Kazal-type), der durch das Gen spink5 (serine protease inhibitor of Kazal-type) kodiert wird. Die erhöhte proteolytische Aktivität führt zur Aktivierung verschiedener Entzündungswege wie die der Aktivitierung des Protease-activated receptor-2, der Prozessierung von Interleukin-1 Familienmitgliedern und des Alarmins Cathelicidin. In vorangegangen Arbeiten haben wir zwei neue Mitglieder der SPINK Familie in der menschlichen Haut entdeckt, SPINK6 und SPINK9. SPINK9 ist ein selektiver KLK5 Inhibitor, wohingegen SPINK6 der potenteste bislang beschriebene Inhibitor von einer Reihe von Kallikreinen ist. Wir charakterisierten die Maus-Homologe Spink12 passend zu humanem SPINK9 und das hoch konservierte Spink6 (Homolog zu humanem SPINK6). Das Inhibitionsprofil von murinem Spink6 war ähnlich des dem humanen SPINK6, zeigte aber einige Unterschiede. So wurde KLK4 nicht von dem humanen aber von dem murinen Spink6 inhibiert. Interessanterweise entdeckten wir, dass einige IL-1 Familienmitglieder wie IL-36gamma durch Kallikreine gespalten werden. KLK7 spaltete die Pro-Form von IL-36gamma innerhalb von Sekunden, während die proIL-36gamma Spaltung durch KLK5 Stunden dauerte. Wir vermuten somit einen neuartigen regulatorischen Mechanismus von unterschiedlichen Kallikreinen für die Aktivierung von IL-36gamma in der Epidermis. Daher beabsichtigen wir in dem hiesigen Folgeantrag den Mechanismus näher zu Analysieren durch den KLKs pro-IL-1 Familienmitglieder wie IL-36gamma prozessieren und wollen die Rolle der Klk-Regulation durch Spink6 in diesem Zusammenhang anhand von Spink6-defizienten Mäusen in vivo charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen