Selektive Proteinkinase-Inhibitoren als Wirkstoffe gegen Neurodegeneration

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Hilgeroth; Privatdozent Dr. Max Holzer; Professor Dr. Wolfgang Sippl
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 162511524

Die kontinuierliche Aggregation von hyperphosphoryliertem Tau-Protein zu Oligomeren und zu Tau-Filamenten ist die Hauptursache für die intrazellulär bedingte neuronale Degeneration bei Tauopathien wie der Alzheimerschen Erkrankung (AD). Der Tau- Aggregation in vivo geht immer eine erhöhte Tau-Phosphorylierung voran, die eine Vorbedingung für die Filamentbildung bei diesen Erkrankungen darstellt. Zwei maßgeblich an der Tau-Hyperphosphorylierung beteiligte Enzyme sind die Glykogensynthase Kinase 3 (GSK3) und die Zyklin-abhängige Kinase 5 (CDK5). Eine Verminderung der Aktivität der Kinasen kann zu einer Reduktion der neurofibrillären Degeneration der Zellen führen. Für eine spezifische Aktivitätsminderung dieser Kinasen sind selektive Inhibitoren erforderlich. Bislang erhältliche GSK-3β oder CDK5/p25-Inhibitoren sind hierfür unzureichend selektiv, da sie auch Zellzykluskinasen inhibieren und damit unerwünschte zytostatische Effekte induzieren. Wir entwickeln neuartige funktionalisierte 1-Aza-9-oxafluorene als selektive Inhibitoren mit Selektivitätsindices > 200 für die GSK3, die auf ihre Effekte auf die Tau- Hyperphosphorylierung, -Aggregation, und Verhalten in einem transgenen Mausmodell untersucht werden sollen. Struktur-Wirkungsbeziehungen in der Hemmung von GSK3 und/oder CDK5/p25 sollen in der Adressierung relevanter Aminosäuren im Vergleich zu anderen (Zellzyklus)kinasen aufgezeigt und durch Testung im Zellkulturmodell bestätigt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen