Kleintier-MRT
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel der Studien, die am 9.4 T MR-Tomographen durchgeführt werden, ist die Beschreibung der Pathogenese unterschiedlicher Erkrankungen des Zentralnervensystems und des peripheren Nervensystems auf zellulärer und molekularer Ebene. Damit sollen detaillierte Einblicke in die Entstehung und Entwicklung der jeweiligen Erkrankungen möglich werden und - darauf basierend - neue therapeutische Verfahren entwickelt werden, die früher und effizienter in die Pathogenese eingreifen können. Folgende Erkrankungen standen in den ersten Jahren nach Inbetriebnahme im Vordergrund: 1) Hirntumoren: Ziel der Untersuchungen ist es, mit neuen, experimentellen Kontrastmitteln (z.B. Gadoflurine M) bei Hirntumoren Veränderungen auf zellulärer Ebene nachzuweisen und zu charakterisieren. Diese experimentellen Kontrastmittel sowie quantitative und funktionelle MR-Verfahren, die am Ultrahochfeld-Scanner implementiert wurden (Relaxometrie, Dynamic Contrast Enhanced MRI, Susceptibility Contrast Imaging, Diffusion Tensor Imaging, Spectral Editing), werden zur Charakterisierung von neuen Tumormodellen eingesetzt (z.B.: Rolle der BRAF-Kinase bei der Entstehung pilozytischer Astrozytome, Einfluss von Tlx auf die Selbsterneuerung bei Hirntumor-Stammzellen). Des Weiteren werden Therapieansätze in vivo untersucht und mit molekularen Markern korreliert. So wurde z.B. untersucht, welchen Einfluss die Suppression von RGS4 auf die Entwicklung von Hirntumoren hat und welche Rolle das Protein NDRG1 hinsichtlich der Resistenz gegenüber alkylierenden Chemotherapien spielt. Ein Fokus liegt derzeit auf der Untersuchung neuer immuntherapeutischer Verfahren. Hier weisen präliminäre Daten darauf hin, dass die Immunantwort durch eine zusätzliche Bestrahlung verändert wird. 2) Schädigungen des Peripheren Nervensystems: Seit mehr als 10 Jahren befassen sich die Antragsteller systematisch mit der MR-Bildgebung von Schäden sowie Regeneration des peripheren Nervensystems in Patienten und im Tiermodell. Derzeit liegt der Schwerpunkt der tierexperimentellen Untersuchungen auf der Charakterisierung von Läsionsmustern und Veränderungen quantitativer MR-Parameter in den peripheren Nerven bei diabetischer Polyneuropathie und bei Amyeloidose. So soll bei Tiermodellen der diabetischen Polyneuropathie systematisch untersucht werden, ob die bei Patienten beobachteten charakteristischen Läsionsmuster (proximale symmetrische Signalveränderungen) ebenfalls vorhanden sind und wie sich diese Läsionsmuster abhängig von Entstehung, Verlauf und Pathophysiologie (insbesondere Einfluss von reaktiven Metaboliten) verändern. 3) Zerebrovaskuläre Erkrankungen/Veränderungen: Ziel der Untersuchungen ist es, Veränderungen des Gefäßsystems und des Gewebes bei unterschiedlichen Tiermodellen für zerebrovaskuläre Erkrankungen in ihrem räumlichen und zeitlichen Verlauf durch funktionelle MRT und hochaufgelöste MR-Techniken darzustellen und damit die pathophysiologische Kaskade besser zu verstehen. Bislang stehen drei Modelle im Mittelpunkt: (a) In einem Hypoxiemodell soll der Zusammenhang zwischen der funktionellen Veränderung der Mikrozirkulation und den strukturellen Hirnveränderungen (Mikroblutungen) aufgeklärt werden. Ferner soll die Frage beantwortet werden, ob die Mikroblutungen unmittelbar nach Reoxygenierung oder verzögert auftreten. (b) In einem MCAO-Modell soll die Störung der Bluthirnschranke mit unterschiedlichen MR-Kontrastmitteln (Gd-DOTA und Gadofluorine-M) untersucht werden, um den Mechanismus der Bluthirnschranken-Störung und den Zusammenhang zwischen Thrombose und Entzündungsreaktionen in der Frühphase des experimentellen Schlaganfalls besser zu verstehen. (c) In einem Modell der zerebralen Hypertension sollen die frühe mikrovaskuläre Dysfunktion und ihre Begleitphänomene (Veränderungen kleiner Gefäße (Kapillaren, Arteriolen), Bluthirnschrankenstörungen, perivaskuläre Ödeme, Marklagerläsionen, kleine perivaskuläre Hämorrhagien, lakunäre Infarkte, altersabhängiger vaskulärer Schaden) mittels hochauflösender Magnetresonanztomographie erfasst und quantifiziert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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An activated mutant BRAF kinase domain is sufficient to induce pilocytic astrocytoma in mice. J Clin Invest. 2011 Apr;121(4):1344-8
Gronych J, Korshunov A, Bageritz J, Milde T, Jugold M, Hambardzumyan D, Remke M, Hartmann C, Witt H, Jones DT, Witt O, Heiland S, Bendszus M, Holland EC, Pfister S, Lichter P
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An endogenous tumour-promoting ligand of the human aryl hydrocarbon receptor. Nature. 2011 Oct 5;478(7368):197-203
Opitz CA, Litzenburger UM, Sahm F, Ott M, Tritschler I, Trump S, Schumacher T, Jestaedt L, Schrenk D, Weller M, Jugold M, Guillemin GJ, Miller CL, Lutz C, Radlwimmer B, Lehmann I, von Deimling A, Wick W, Platten M
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Suppression of proinvasive RGS4 by mTOR inhibition optimizes glioma treatment. Oncogene. 2013 Feb 28; 32(9):1099-109
Weiler M, Pfenning PN, Thiepold AL, Blaes J, Jestaedt L, Gronych J, Dittmann LM, Berger B, Jugold M, Kosch M, Combs SE, von Deimling A, Weller M, Bendszus M, Platten M, Wick W
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mTOR target NDRG1 confers MGMT-dependent resistance to alkylating chemotherapy. Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jan 7;111(1):409-14
Weiler M, Blaes J, Pusch S, Sahm F, Czabanka M, Luger S, Bunse L, Solecki G, Eichwald V, Jugold M, Hodecker S, Osswald M, Meisner C, Hielscher T, Rübmann P, Pfenning PN, Ronellenfitsch M, Kempf T, Schnölzer M, Abdollahi A, Lang F, Bendszus M, von Deimling A, Winkler F, Weller M, Vajkoczy P, Platten M, Wick W
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Primary glioblastoma cultures: can profiling of stem cell markers predict radiotherapy sensitivity? J Neurochem. 2014 Jun 26
Lemke D, Weiler M, Blaes J, Wiestler B, Jestaedt L, Klein AC, Löw S, Eisele G, Radlwimmer B, Capper D, Schmieder K, Mittelbronn M, Combs SE, Bendszus M, Weller M, Platten M, Wick W
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Targeting self-renewal in high-grade brain tumors leads to loss of brain tumor stem cells and prolonged survival. Cell Stem Cell. 2014 Aug 7; 15(2):185-98
Zhu Z, Khan MA, Weiler M, Blaes J, Jestaedt L, Geibert M, Zou P, Gronych J, Bernhardt O, Korshunov A, Bugner V, Lichter P, Radlwimmer B, Heiland S, Bendszus M, Wick W, Liu HK
