Synthese und Biosynthese des PDGF-Inhibitors RP-1776

• Applicant: Professor Dr. Roderich D. Süßmuth
• Subject Area: Biological and Biomimetic Chemistry
• Term: from 2010 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 162623423

Aus Kulturfiltraten des Bakteriums Streptomyces sp. Acta2897 wurden in unserer Arbeitsgruppe zwei Peptide isoliert, von denen die Verbindung RP-1776 durch eine andere Arbeitsgruppe als Inhibitor einer PDGF-Rezeptorkinase beschrieben wurde, die mit der Entstehung von Krebs und kardiovaskulären Erkrankungen in Verbindung gebracht wird. Bekannte PDGF-Inhibitoren sind z.B. Sunitinib[1] und Sorafenib (Nexavar®) die vor wenigen Jahren als Medikamente zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms zugelassen wurde RP-1776 zeigt einige sehr interessante Strukturmerkmale, wie z.B. einen extrem hohen Grad an β-Hydroxylierungen und eine äußerst ungewöhnliche α-Hydroxylierung, die im Primärmetabolismus des Menschen zur Synthese von Neuropeptiden und Hormonen genutzt wird, bei Sekundärstoffen aber extrem selten ist. Trotz einer erstmaligen Beschreibung von RP-1776, ist die Zuordnung der Konfiguration von RP-1776, eine Totalsynthese sowie Untersuchungen zu den Biosynthesegenen und Biosyntheseenzymen bisher nicht bekannt. Diese Arbeiten sollen daher in der beantragten Projektfassung durchgeführt werden und dienen als Grundlage zur Vervollständigung der Strukturzuordnung, zum Verständnis von Struktur-Wirkungsbeziehungen, zur Charakterisierung neuer Enzymfunktionen und zur Targetfindung.

• DFG Programme: Research Grants