Rolle des Proteins AP-2 epsilon in Chondrozyten

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anja-Katrin Bosserhoff
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 163063400

Im Rahmen früherer Studien wurde der Transkriptionsfaktor AP-2 epsilon erstmals in Knorpelgewebe nachgewiesen und ferner eine erhöhte mRNA Expression in Chondrozyten aus Osteoarthrose-(OA)-Patienten festgestellt. In der laufenden Antragsperiode konnten mit CXCL1 und mit dem Gen für Typ 2 Kollagen zwei Zielgene von AP-2 epsilon aufgedeckt werden. Diese Daten wurden bereits erfolgreich publiziert. Außerdem wurde das AP-2 epsilon Expressionsmuster im Knorpelgewebe der Gliedmaßen in verschiedenen Entwicklungsstadien von WT Mäusen verglichen. Dabei konnte eine starke Zunahme der Expression des Transkriptionsfaktors beobachtet werden. Über verschiedene Versuche konnten wir belegen, dass daran Hypoxie, jedoch nicht mechanische Belastung als externer Stimulus beteiligt ist. Diese Daten sind derzeit zur Publikation eingereicht.Bei der Analyse der embryonalen Knorpel- und Skelettbildung von AP-2 epsilon defizienten Feten wurden bisher keine bis lediglich geringe Unterschiede zum WT festgestellt. Die molekulare Ursache für dieses Ergebnis könnte die relativ niedrige Expression von AP-2 epsilon in den frühen embryonalen Knorpelstrukturen und/oder Kom¬pensationsmechanismen, die den Verlust von AP-2 epsilon ausgleichen, darstellen. Um die Rolle von AP-2 epsilon im ausdifferenzierten, artikulären Knorpel und bei der Entstehung und Progression einer Osteoarthrose aufzu¬decken, wurden adulte Tiere einem Modell zur Induktion einer OA unterzogen. Dabei war das Maß der Schäden am Gelenkknorpel in den AP-2 epsilon defizienten Mäusen im Vergleich zum WT signifikant erhöht. Interessanterweise wurde im artikulären Knorpel der AP-2 epsilon knock-out Mäuse eine deutlich verstärkte Aktivität der Matrix-Metalloproteinase Mmp13 detektiert. Dies stellt eine mögliche Erklärung für die anormale OA-Progression dar.Im Rahmen der Verlängerung dieses Forschungsprojektes sollen die Effekte von AP-2 epsilon auf die Homöostase des adulten Gelenkknorpels weiter analysiert werden. Von besonderem Interesse sind die molekularen Grundlagen der Mmp13 Dysregulation in den AP-2 epsilon defizienten Mäusen. Außerdem sollen über Array-Analysen weitere Gene gefunden werden, die im artikulären Knorpel der AP-2 epsilon knock-out Mäuse fehlreguliert sind. Zusätzlich soll über eine transgene Maus mit Überexpression von AP-2 epsilon der Einfluss des Transkriptionsfaktors auf die embryonale Skelettentwicklung genauer analysiert werden. Weiterhin soll die physiologische Expression von AP-2 epsilon im Verlauf der murinen Entwicklung bis hin zum differenzierten Gelenkknorpel mittels eines AP-2 epsilon Promotor regulierten GFP-Mausmodells untersucht werden. In diesem Model, unterstützt von in vitro Analysen, sollen neben Hypoxie, weitere mögliche Faktoren, die die Expression von AP-2 epsilon beeinflussen, aufgedeckt werden.Die Ergebnisse dieser Analysen werden zum allgemeinen Verständnis der Knorpeldifferenzierung und von pathophysiologischen Prozessen im artikulären Knorpel beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen