Molecular mechanisms regulating optic fissure closure

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Kerstin Krieglstein; Professor Dr. Joachim Wittbrodt
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 163250558

Die Augenentwicklung ist ein komplizierter Prozess, der von der Definition des Augenfelds, bis zur Evagination des Augenbläschens und der Differenzierung der Neuroretina reicht. Nach der Induktion der Linse wächst die Retinaanlage dorsal und faltet sich mit dem anterioren und posterioren Anteil nach ventral. Während dieser Entwicklung ist vor der Verschmelzung der anterioren und posterioren Ränder des Augenbechers eine Spalte erkennbar. Unvollständiger Schluss der Augenbecherspalte, auch Kolobom genannt, kann die Iris, Linse, Augenlid oder auch die Aderhaut betreffen. Assoziiert können zudem auch andere Teile des ZNS wie auch andere Organe, wie Herz oder Nieren, betroffen sein. Identifizierte Genmutationen in betroffenen Patienten, oder in Mäusen, erlaubten ein genregula-torisches Netzwerk zu formulieren, das den Schluss der Augenbecherspalte kontrolliert. Die Gruppe der identifizierten Gene umfasst in erster Linie Transkriptionsfaktoren, was die Frage offen lässt, wel-che Effektormoleküle diesen Prozeß eigentlich vermitteln. Aus unseren Vorarbeiten wissen wir, dass der Verlust von TGF-beta2, zusätzlich zu den schon bekannten Fehlentwicklungen der Augen, zu einer persistierenden Augenbecherspalte und zu einer hyperzellulären, desorganisierten Retina führt. TGF-beta stellen eine Familie von extrazellulären Mediatormolekülen dar, die Zellproliferation, -differenzierung, -überleben und –tod steuern. Die spezifische Frage dieses Projektes ist die Aufklärung der molekularen und mechanistischen Details, wie extrazelluläre Faktoren wie TGF-beta den vollständigen Schluss der Augenbecherspalte orchestrieren und wie sich die TGF-beta vermittelten Signalwege in das postulierte „Kolobomgennetzwerk“ integrieren. Das Projekt basiert auf einer engen Zusammenarbeit zweier Laboratorien mit einer jeweils ganz eigenen und für dieses Projekt komple-mentären Expertise, die unter anderem auch der Einbindung zweier Modellsysteme, Fisch und Maus, betreffen. Das Projekt wird mit einer systematischen Analyse der potentiellen TGF-beta Zielgene im Vergleich von TGFbeta2 KO und Wildtyp zum Zeitpunkt E13.5 (kurz vor Schluss der Augenbecher-spalte) und E16.5 (Proliferation und Differenzierung der Neuroretina) beginnen, gefolgt von bioinfor-matischer Auswertung und Datenbankanalysen. Die funktionelle Analyse ausgewählter Kandidaten-gene wird hauptsächlich im Fisch durchgeführt werden. Darüber hinaus wird eine Retina-spezifische TGF-beta signaldefiziente Mauslinie (Cre- Rx3 x TbR-II flox/flox) etabliert werden. Diese Mauslinie wird es u.a. ermöglichen, die Bedeutung der TGF-beta-abhängigen retinalen Signale, unbeeinflusst von anderen Fehlentwicklungen und anderen Quellen von TGF-beta (z.B. mesenchymaler Herkunft) zu studieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen