Glucocorticoid-Einfluss auf den Knochenstatus im Wachstumsalter und Wechselwirkungen mit nutritiver Protonenbelastung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine längerfristig erhöhte Glucocorticoid(GC)sekretion bleibt nicht ohne negative Konsequenzen für kognitions-, stoffwechsel und skelettrelevante biologische Funktionen. In einem ersten Projektabschnitt gingen wir der Frage nach, ob sich bereits bei gesunden Kindern mit einer lediglich innerhalb des physiologischen Normalbereichs erhöhten GC-Sekretion knochenkatabole Hormon-Einflüsse identifizieren lassen. Hierzu wurden DONALD Studienteilnehmer mit erfolgreich absolvierter peripherquantitativ computertomographischer Knochenanalyse des distalen Radiusknochens sowie jeweils zwei zugehörigen 24h-Urinsammlungen (eine zum Zeitpunkt der Knochendensitometrie und eine ein Jahr zuvor) untersucht. Parameter der täglichen GC-Gesamtsekretion der Nebenniere (∑C21) sowie separate Cortisol- und Cortisonmetabolite wurden mittels massenspektrometrischer Analytik quantifiziert, wobei speziell für die Analyse der beiden Steroide freies Cortisol und freies Cortison im Urin eine eigene hoch empfindliche Tandem-MS Messmethode entwickelt wurde. Nach spezifischer Berücksichtigung bedeutsamer Störgrößen der Beziehung zwischen GCs und Knochen, wie dem adrenalen Androgenstatus, der Calciurie und vor allem dem individuellen Proteinzufuhrniveau zeigten sich für alle untersuchten Knochenqualitäts- und Knochengeometrie-Parameter signifikante inverse Assoziationen mit der täglichen Nebennieren GC-Gesamtsekretion (∑C21). Einzig der endostale Kortikalisumfang war in Einklang mit einem durch Glucocorticoide verminderten Knochenmineralgehalt positiv mit dem GC-Status assoziiert. Insgesamt bestätigte sich, dass (i) die jeweilige Proteinzufuhr bei der Untersuchung PHYSIOLOGISCHER GC-Wirkungen als wichtiger Ernährungs-Confounder keinesfalls vernachlässigt werden sollte und (ii) offenbar das (in den meisten Körpergeweben zu Cortisol reaktivierte, jedoch analytisch regelmäßig vernachlässigte) Cortison an den potenziell knochenkatabolen Effekten eines moderat forcierten GC-Stresslevels im Wachstumsalter maßgeblich beteiligt zu sein scheint. Unter akuter metabolischer Azidose resultiert bekanntermaßen eine gesteigerte Cortisolsekretion. Vor diesem Hintergrund untersuchten wir im zweiten Projektabschnitt in einem quasi-experimentellen Design in zwei spezifisch – entsprechend ihrer renalen Netto-Säure-Ausscheidung (NAE) – selektierten Gruppen gesunder 6-10 Jahre alter Teilnehmer der DONALD Studie (hohe NAE vs. niedrige NAE) den GC-Metabolismus. Es ließ sich zeigen, dass die Kinder mit der höheren täglichen Protonenlast (im Rahmen einer üblichen habituellen Ernährung) signifikant höhere Tagesausscheidungsraten an Gesamt-GC-Metaboliten (∑C21), freiem Cortison, potenziell bioaktiven freien GCs, 6β-Hydroxycortisol und 20α-Dihydrocortisol aufwiesen als vergleichbare Kinder mit vergleichbarer Proteinzufuhr, die sich lediglich durch eine niedrigere NAE unterschieden. Bei den Kinder mit niedriger täglicher NAE erklärte nicht nur die reduzierte adrenale GC-Sekretion sondern auch ein forcierter Glucocorticoid-Abbau (Urinmetabolitenmarker der 5β-Reductase erhöht) die beobachtete deutliche Verminderung der beiden Indikatoren 6β-Hydroxycortisol und 20α-Dihydrocortisol für peripher-zellulär anflutendes (und entsprechend intrazellulär weitermetabolisiertes) Cortisol. Da insbesondere ein hoher Obst und Gemüseverzehr (O&G) zu einer niedrigen NAE beiträgt, haben wir schließlich 2 Gruppen ebenfalls 6-10jähriger “DONALDs“ mit entsprechend deutlich differierenden Verzehrsmengen (Differenz O&G: annähernd 400 g/Tag) untersucht. Auch hier fanden sich für die Gruppe mit deutlich geringerer NAE und geringerer potenzieller renaler Säurelast (PRAL) reduzierte Glucocorticoid-Ausscheidungswerte: freies Cortison und die potenziell bioaktiven freien GCs, d.h. die ∑ aus freiem Cortison + freiem Cortisol waren gegenüber den Wenig-O&G Verzehrern signifikant vermindert. Leider reichten die zeitlichen und personellen Resourcen zu Projektende nicht mehr aus, um mittels Gaschromatographie- Massenspektrometrie den GC-Stoffwechsel im Detail zu untersuchen, also Aussagen zur adrenalen GC-Sekretion, den zellulären Cortisol-Inkorporationsmarkern und dem GC-Abbau treffen zu können. Somit sind unsere Ergebnisse zu O&G noch als präliminär zu betrachten. Zusammenfassend ist es dennoch gelungen erstmals für das Wachstumsalter (bei gesunden Kindern) klare Negativkonsequenzen einer auch nur moderat erhöhten Cortisolsekretion und GC-Bioaktivität für eine funktionell relevante Messgröße (hier: diaphyseale Skelettstabilität) zu identifizieren und parallel hierzu Ernährungsmaßnahmen aufzuzeigen, die mutmaßlich zu einer Reduktion erhöhter GC-Level, also einer Dämpfung der Nebennieren-Streßachse beitragen können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Determination of free cortisol and free cortisone in human urine by on-line turbulent flow chromatography coupled to fused-core chromatography-tandem mass spectrometry (TFC-HPLC- MS/MS). Anal Bioanal Chem. 2014 Jan;406(3):793-801
Sánchez-Guijo A, Hartmann MF, Shi L, Remer T, Wudy SA
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High salt intake: detrimental not only for blood pressure, but also for bone health? - Editorial - Endocrine. 2015 May 10. [Epub ahead of print]
Remer T.
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Higher glucocorticoid secretion in the physiological range is associated with lower bone strength at the proximal radius in healthy children: importance of protein intake adjustment. J Bone Miner Res. 2015 Feb;30(2):240-248
Shi L, Sánchez-Guijo A, Hartmann MF, Schönau E, Esche J, Wudy SA, Remer T
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The impact of increased consumption of fruits and vegetables on cortisol and cortisone excretion in 24-h urine of children. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2015; p 123; Abstract 58. Symposium der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
Esche J, Shi L, Sánchez-Guijo A, Hartmann MF, Wudy SA, Remer T
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Higher diet-dependent renal acid load associates with higher glucocorticoid secretion and potentially bioactive free glucocorticoids in healthy children. Kidney International, Volume 90, Issue 2, August 2016, Pages 325-333
Esche J, Shi L, Sánchez-Guijo A, Hartmann MF, Wudy SA, Remer T
