Bedeutung des l(f) Schrittmacherstroms für die autonome kardiovaskuläre Regulation beim Menschen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Störungen der Herzfrequenzregulation, wie das Posturale Tachykardiesyndrom (POTS) oder Sinusbradykardien, sind in der Klinik häufig anzutreffen. Die Pathogenese dieser Syndrome ist jedoch weitgehend ungeklärt, was eine gezielte Therapie erschwert. Der l(f)-Schrittmacherstrom des Sinusknotens, der durch spannungsabhängige, durch Hyperpolarisation aktivierte und zyklische Nukleotide regulierte Kalium-Kanäle (HCN) generiert wird, stellt die gemeinsame Endstrecke für sympathische und parasympathische Einflüsse auf die Herzfrequenz dar. Über die Bedeutung des Kanals für die Physiologie und Pathophysiologie der humanen Herzfrequenzregulation ist jedoch nur wenig bekannt. Wir prüften die Wirkung einer selektiven I(f)-Blockade auf orthostatische Tachykardie bei einem pharmakologischen POTS-Modell. Während l(f)- und beta-Adrenorezeptor-Blockade die Herzfrequenz bei sympathischer Stimulation reduzierten, waren das kardiale Schlagvolumen und das Herzminutenvolumen bei einer gegebenen Herzfrequenz nur unter beta-Adrenorezeptor-Blockade reduziert. Die orthostatische Toleranz wurde von keiner Intervention verändert. Entgegen unseren Erwartungen veränderte die l(f)- Blockade nicht die Regulation der sympathischen vasokonstriktorischen Aktivität bei gesunden Probanden, obwohl die Herzfrequenz reduziert wurde. Der l(f)-Schrittmacherstrom scheint somit sicher eine Komponente der tonischen, möglicherweise aber auch der oszillatorischen autonomen Herzfrequenzregulation zu sein. Diese Befunde tragen zu einem besseren Verständnis der humanen Kreislaufregulation bei und haben darüber hinaus Implikationen für die klinische Anwendung von l(f)-Blockern. Eine Maskierung der sympathischen Einflüsse auf das Myokard durch die selektive Herzfrequenzsenkung sowie eine relative Reduktion der Herzfrequenz-Variabilität sind hier von besonderem Interesse. Wir führen das Projekt weiter, um einerseits die kardiovaskuläre Regulation bei Dysfunktion des l(f)-Kanals bei familiärer Sinusbradykardie zu untersuchen und andererseits zu prüfen, ob eine Zunahme des l(f)-Schrittmacherstroms zu POTS beitragen kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Development and application of an LC-MS/MS method for quantification of ivabradine, reboxetine, and metoprolol in human plasma and application to clinical trial samples. Journal of Chromatography B 2013; 927:105-11
Zoerner AA, Schroeder C, Kayacelebi A, Suchy MT, Gutzki FM, Tank J, Jordan J, and Tsikas D
