Mechanistische Untersuchungen zur antiviralen Wirkungsweise des Medikaments Artesunat und von optimierten synthetischen Derivativen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Manfred Marschall; Professorin Dr. Svetlana Tsogoeva
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 165159880

Die Infektion mit dem humanen Cytomegalovirus ist ein ernstes, zum Teil lebensbedrohliches medizinisches Problem, vor allem bei Individuen mit eingeschränktem Immunsystem und bei Neugeborenen. Der Erfolg der Standardtherapie mit Ganciclovir wird durch geringe Medikamentenverträglichkeit und durch die Induktion von viraler Resistenz beeinträchtigt. Eine neue Strategie basiert auf der therapeutischen Nutzung von zugelassenen Inhibitoren der zellulären Signaltransduktion, welche eine hohe orale Bioverfügbarkeit, eine hohe Medikamentensicherheit und geringe Nebenwirkungen aufweisen. Artesunat ist ein zugelassenes antiinfektives Breitbandmedikament, welches als mutmaßliche Alternative zur Cytomegalovirus-Therapie gesehen wird. Im Hinblick auf den Wirkmechanismus zeigen unsere jüngsten Ergebnisse, dass die regulatorische Aktivität des NF-kappaB RelA/p65-Faktors und das NF-kappaB-assoziierte zelluläre Signaling wichtige Schlüsselpositionen der antiviralen Aktivität des Artesunats darstellen. Jedoch haben die bisherigen therapeutischen Anwendungsversuche bei Cytomegalovirus-Infektionen nicht zu verlässlichen Erfolgen geführt, was zum Teil auf eine sehr limitierte Medikamentenstabilität und eine rasche Metabolisierung zurückzuführen ist. Ein wichtiger Erfolg der ersten Förderperiode war die erfolgreiche Synthese von neuen Artesunat-Derivaten, welche bemerkenswerte Vorteile gegenüber dem Parentalmedikament aufweisen. Diese chemischen Derivative, insbesondere Dimere, Trimere und andere Hybridoligomere, zeigen eine substanzielle Verbesserung der antiviralen Effizienz und der pharmakologischen Eigenschaften. Derzeit wird an einer Linker-basierten Immobilisierung dieser Artesunat-Derivate gearbeitet, um damit eine Targetprotein-Bindung und Target-Identifizierung vornehmen zu können. Diese neuen Optionen ermöglichen ein Fortsetzungsprojekt mit Fokussierung auf drei experimentelle Punkte: (i) die Validierung der antiviralen Aktivität (siRNA-basierte Knock-down-Experimente von Signaling-Kandidaten), (ii) die Medikamenten-Target-Identifizierung mittels Massenspektrometrie und (iii), die Evaluation der breiten antiherpesviralen Aktivität in Tiermodellen. Diese Studie wird vertiefte Erkenntnisse über den zugrundeliegenden antiviralen Mechanismus erbringen und zu einer Optimierung des pharmakologischen Potenzials des Artesunats und der Artesunat-abgeleiteten Medikamentenkandidaten führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen