In vivo Imaging der Blutflussregulation durch Astrozyten in einem Tiermodell der Alzheimer-Erkrankung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Alzheimer-Erkrankung ist eine chronisch-progrediente neurodegenerative Erkrankung, die mit Gedächtnisverlust einhergeht und bei der es zu einer Akkumulation von Amyloidplaques im Hirngewebe kommt. Die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen der Erkrankung sind nur inkomplett verstanden, setzten sich aber wahrscheinlich aus verschiedenen Komponenten wie direkter Neurotoxizität, Inflammation, gestörter synaptischer Netzwerkaktivität und zerebrovaskulären Veränderungen zusammen. Astrozyten zeigen im Verlauf der Erkrankung reaktive Veränderungen (reaktive Astrogliose). Darüber hinaus ist bekannt, dass es ähnlich wie bei Neuronen auch bei Astrozyten zu Netzwerkveränderungen in Form von astrozytärer Hyperaktivität kommt, die zugrundeliegenden Signalwege waren jedoch bisher ungeklärt. In diesem Projekt haben wir uns daher mit der Frage beschäftigt, welche Mechanismen der astrozytären Hyperaktivität in einem Tiermodell der Alzheimer-Erkrankung zugrunde liegen und wie der Zusammenhang mit reaktiver Astrogliose und Blutflussveränderungen ist. Hierzu wurden anästhesierte transgene Tiere mittels intravitaler Zwei-Photonenmikroskopie untersucht. Wir konnten dabei feststellen, dass die Hyperaktivität sowohl aus Aktivitätsveränderungen einzelner Astrozyten als auch aus fortgeleiteten Kalziumwellen besteht. Diese Phänomene traten insbesondere in reaktiven Astrozyten um Plaques herum auf. Kalziumwellen waren in einigen Fällen, jedoch nicht regelmäßig, mit spontanen Blutflussveränderungen in kortikalen Arteriolen assoziiert, wobei wir sowohl langanhaltende Vasokonstriktionen als auch Vasodilatationen beobachten konnten. Hinsichtlich der zugrundeliegenden Signalwege konnten wir feststellen, dass die Reduktion der Freisetzung von purinergen Nukleotiden im Gewebe die Hyperaktivität reduzierte, was auf purinorezeptorvermittelte Mechanismen hindeutet. Des Weiteren konnten wir nachweisen, dass die Inhibition von P2-Purinorezeptoren und insbesondere von P2Y-Rezeptoren zu einer kompletten Normalisierung der astrozytären Hyperaktivität führte. Somit könnte der Einsatz von purinorezeptormodulierenden Substanzen einen neuartigen Ansatz zur Normalisierung von pathologischer Netzwerkaktivität bei der Alzheimer-Erkrankung darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Role of astrocytes in neurovascular coupling. Neuron 2011 71: 782-797
Petzold GC, Murthy VN
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Electrochemical failure of the brain cortex is more deleterious when it is accompanied by low perfusion. Stroke 2013 44: 490-496
Dreier JP, Victorov IV, Petzold GC, Major S, Windmüller O, Fernández-Klett F, Kandasamy M, Dirnagl U, Priller J
